初探TAF的真實(shí)世界應用表現
2019-06-13 20:34
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來(lái)源：國際肝病網(wǎng)
作者：點(diǎn)*管
責任編輯：IIYI編輯部
[導讀] TAF在臨床正式應用時(shí)間不久，目前的真實(shí)世界研究樣本量還不夠大、觀(guān)察時(shí)間也較短，但已經(jīng)提示CHB患者能夠從轉換至TAF中獲益，并且與RCT結果有很好的呼應。如今TAF已在國內上市，希望早日有更多屬于我國患者人群的應用數據報道，指導臨床用藥。
當前，富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）、富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）和恩替卡韋（ETV）是歐美指南[1，2]推薦用于慢性乙型肝炎（CHB）治療的一線(xiàn)口服核苷（酸）類(lèi)似物（NA）。并且指南還建議，在伴有腎功能不全或骨病或存在腎功能不全或骨病風(fēng)險的患者應優(yōu)先考慮使用TAF或ETV，若這類(lèi)患者正在使用TDF治療，建議換成ETV或TAF治療（有核苷類(lèi)似物暴露史的患者優(yōu)先考慮TAF）。指南的推薦主要是基于隨機對照試驗數據，那么TAF的真實(shí)世界應用情況如何呢？
真實(shí)世界數據是臨床試驗數據的重要補充
當前，來(lái)自隨機對照臨床試驗（randomizedcontrolledtrial，RCT）的數據仍被看做臨床前評價(jià)新醫療產(chǎn)品有效性的“金標準”。但真實(shí)的臨床環(huán)境要比臨床試驗環(huán)境復雜得多，患者年齡跨度大、合并癥多、合并用藥多、依從性不易管理，醫生和醫療機構也存在診療技術(shù)和硬件水平參差等問(wèn)題，在RCT中不能完全反應。故而人們越來(lái)越重視真實(shí)世界證據（real-worldevidence，RWE）。RWE根植于真實(shí)的臨床實(shí)踐，更能代表復雜的真實(shí)臨床情況，具有很高的外部有效性，是RCT數據的重要補充。
TAF的真實(shí)世界應用數據
隨著(zhù)TAF正式獲批和AASLD、EASL等權威指南的推薦，TAF的真實(shí)世界研究資料也開(kāi)始累積。當前看到的主要是NA經(jīng)治患者換用TAF后的療效和安全性觀(guān)察。
NA換用TAF治療，生化學(xué)應答增加、腎功能改善——中國**，APASL-STC[3]
我國**學(xué)者在2018年亞太肝病學(xué)會(huì )單主題會(huì )議上報告的一項研究納入了2017年10月至2018年3月在高雄醫科大學(xué)附屬醫院就診的48例CHB經(jīng)治患者，將他們的抗病毒治療方案更換為T(mén)AF，分析換用TAF后的病毒學(xué)應答、生化學(xué)應答、安全性等指標。
這些患者在換用TAF前應用的NA包括：65%使用TDF治療、4%使用恩替卡韋治療，其余患者使用非一線(xiàn)NA（拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯）治療。換藥前NA治療的中位時(shí)間為50.6個(gè)月。換用TAF治療后（中位治療時(shí)間：3個(gè)月），研究者發(fā)現：
①病毒學(xué)應答繼續維持，94%vs.94%。
②A(yíng)LT復常率顯著(zhù)增加：ALT正常值上限取40U/L時(shí)，復常率為79%vs.73%；ALT正常值上限取30/19U/L（男/女，AASLD標準）時(shí)，復常率為50%vs.35%（P=0.018），圖1。
③15%的患者腎功能改善（eGFR升高≥20%），eGFR中位水平升高、血肌酐中位水平下降，不過(guò)研究時(shí)間短，尚未觀(guān)察到有統計學(xué)意義的差距。
這提示NA轉換至TAF治療，可以保持對HBVDNA的抑制，并可能提高ALT復常率。
TDF或ADV換用TAF治療，腎功能改善——日本，AASLD2018[4]
同樣是在A(yíng)ASLD2018上，日本學(xué)者Hosaka等報告了一項使用TDF或阿德福韋酯（ADV）治療的CHB患者換用TAF治療后的腎臟安全性研究。
這項前瞻性隊列研究納入了70例無(wú)肝硬化或合并代償期肝硬化的CHB患者。既往應用的NA方案包括TDF聯(lián)合拉米夫定、TDF聯(lián)合ETV、TDF單藥、ADV聯(lián)合拉米夫定。將原方案中的TDF或ADV替換成TAF（25mg），其他聯(lián)合用藥保持不變，繼續治療。
結果顯示：
①換用TAF治療24周，患者的eGFR顯著(zhù)改善（圖2）。
②基線(xiàn)慢性腎病（CKD）分期為G3a或G3b期的患者在換藥后，其中1/3的CKD分期改善≥1級，沒(méi)有患者發(fā)生腎功能進(jìn)一步惡化。
③進(jìn)一步的分析還發(fā)現，基線(xiàn)伴有腎損傷的CHB患者換用TAF治療24周，腎小管功能和磷重吸收顯著(zhù)改善。基線(xiàn)尿β2微球蛋白肌酐比值升高者換用TAF治療12周，尿β2微球蛋白肌酐比值與基線(xiàn)相比下降70%（總人群下降67%）。另外，在腎小管磷重吸收率（%TRP）下降的患者中，換用TAF治療12周和24周，%TRP逐步增加。
上述數據說(shuō)明，使用TDF或ADV治療的CHB患者轉換至TAF治療24周，即可顯著(zhù)改善腎功能，尤其是其中基線(xiàn)存在腎損傷的患者，改善更為明顯。
ETV換用TAF治療，腎功能改善——日本，JSG2018[5]
在第104屆日本胃腸病學(xué)會(huì )年會(huì )上，Hagiwara等報告了一項有關(guān)恩替卡韋轉換至TAF治療的療效和安全性研究。研究納入了34例患者，既往接受ETV持續治療≥2年，HBVDNA＜1.3logIU/mL。
其中14例患者換用TAF25mg每日一次治療，其余20例患者繼續使用ETV0.5mg每日一次治療，共48周。研究的主要終點(diǎn)為：治療結束時(shí)HBsAg和HBeAg的血清學(xué)轉化；次要終點(diǎn)為：治療結束時(shí)HBVcrAg下降水平和治療過(guò)程中的安全性指標。
在HBsAg水平變化上，繼續ETV治療組和換用TAF組均相較于基線(xiàn)無(wú)明顯改變，組間差異無(wú)統計學(xué)意義。兩組的ALT水平較基線(xiàn)變化也不明顯，不過(guò)研究者對TAF組患者12周的ALT變化進(jìn)行分析后發(fā)現，個(gè)別患者ALT高水平可能是導致平均ALT水平較基線(xiàn)無(wú)顯著(zhù)變化的原因。
但在腎功能方面，研究發(fā)現，ETV換用TAF組治療后，腎功能也表現出改善。24周時(shí)，換用TAF組的總蛋白肌酐比（TP/Cr）明顯下降，與繼續ETV治療組相比差異具有統計學(xué)意義（P=0.004）。β2微球蛋白肌酐比在兩組間的差異無(wú)統計學(xué)意義，但換用TAF組有下降趨勢（圖3）。
同時(shí)，在骨密度方面，ETV換用TAF治療后，骨密度也有增加趨勢，不過(guò)差異無(wú)統計學(xué)意義（圖4）。
這提示我們，從ETV轉換至TAF安全有效，短期結果顯示能顯著(zhù)改善CHB患者的腎功能和骨代謝指標。
結語(yǔ)
TAF在臨床正式應用時(shí)間不久，目前的真實(shí)世界研究樣本量還不夠大、觀(guān)察時(shí)間也較短，但已經(jīng)提示CHB患者能夠從轉換至TAF中獲益，并且與RCT結果有很好的呼應。如今TAF已在國內上市，希望早日有更多屬于我國患者人群的應用數據報道，指導臨床用藥。
參考文獻
1.TerraultNA，LokAS，McMahonBJ，etal.UpdateonPrevention，Diagnosis，andTreatmentandofChronicHepatitisB：AASLD2018HepatitisBGuidance.Hepatology.2018，https：//doi.org/10.1002/hep.29800
2.EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASL2017ClinicalPracticeGuidelinesonthemanagementofhepatitisBvirusinfection.JHepatol(2017)，http：//dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021
3.YehM-Letal.APASLSTC2018，Poster#P-016(49)
4.HosakaT，SuzukiF，KobayashiM，etal.Renalsafetyafterswitchingfromlong-termnucleotide**oguetreatmenttotenofoviralafenamide：Areal-worldexperienceinpatientswithchronichepatitisB.AASLD2018，poster#424
5.HagiwaraS.The104thGeneralMeetingoftheJapaneseSocietyofGastroenterology.
真實(shí)世界數據是臨床試驗數據的重要補充
當前，來(lái)自隨機對照臨床試驗（randomizedcontrolledtrial，RCT）的數據仍被看做臨床前評價(jià)新醫療產(chǎn)品有效性的“金標準”。但真實(shí)的臨床環(huán)境要比臨床試驗環(huán)境復雜得多，患者年齡跨度大、合并癥多、合并用藥多、依從性不易管理，醫生和醫療機構也存在診療技術(shù)和硬件水平參差等問(wèn)題，在RCT中不能完全反應。故而人們越來(lái)越重視真實(shí)世界證據（real-worldevidence，RWE）。RWE根植于真實(shí)的臨床實(shí)踐，更能代表復雜的真實(shí)臨床情況，具有很高的外部有效性，是RCT數據的重要補充。
TAF的真實(shí)世界應用數據
隨著(zhù)TAF正式獲批和AASLD、EASL等權威指南的推薦，TAF的真實(shí)世界研究資料也開(kāi)始累積。當前看到的主要是NA經(jīng)治患者換用TAF后的療效和安全性觀(guān)察。
NA換用TAF治療，生化學(xué)應答增加、腎功能改善——中國**，APASL-STC[3]
我國**學(xué)者在2018年亞太肝病學(xué)會(huì )單主題會(huì )議上報告的一項研究納入了2017年10月至2018年3月在高雄醫科大學(xué)附屬醫院就診的48例CHB經(jīng)治患者，將他們的抗病毒治療方案更換為T(mén)AF，分析換用TAF后的病毒學(xué)應答、生化學(xué)應答、安全性等指標。
這些患者在換用TAF前應用的NA包括：65%使用TDF治療、4%使用恩替卡韋治療，其余患者使用非一線(xiàn)NA（拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯）治療。換藥前NA治療的中位時(shí)間為50.6個(gè)月。換用TAF治療后（中位治療時(shí)間：3個(gè)月），研究者發(fā)現：
①病毒學(xué)應答繼續維持，94%vs.94%。
②A(yíng)LT復常率顯著(zhù)增加：ALT正常值上限取40U/L時(shí)，復常率為79%vs.73%；ALT正常值上限取30/19U/L（男/女，AASLD標準）時(shí)，復常率為50%vs.35%（P=0.018），圖1。
③15%的患者腎功能改善（eGFR升高≥20%），eGFR中位水平升高、血肌酐中位水平下降，不過(guò)研究時(shí)間短，尚未觀(guān)察到有統計學(xué)意義的差距。
這提示NA轉換至TAF治療，可以保持對HBVDNA的抑制，并可能提高ALT復常率。
圖1.NA換用TAF治療后的病毒學(xué)應答和ALT應答
同樣是在A(yíng)ASLD2018上，日本學(xué)者Hosaka等報告了一項使用TDF或阿德福韋酯（ADV）治療的CHB患者換用TAF治療后的腎臟安全性研究。
這項前瞻性隊列研究納入了70例無(wú)肝硬化或合并代償期肝硬化的CHB患者。既往應用的NA方案包括TDF聯(lián)合拉米夫定、TDF聯(lián)合ETV、TDF單藥、ADV聯(lián)合拉米夫定。將原方案中的TDF或ADV替換成TAF（25mg），其他聯(lián)合用藥保持不變，繼續治療。
結果顯示：
①換用TAF治療24周，患者的eGFR顯著(zhù)改善（圖2）。
圖2.NA換用TAF治療后的eGFR變化
②基線(xiàn)慢性腎病（CKD）分期為G3a或G3b期的患者在換藥后，其中1/3的CKD分期改善≥1級，沒(méi)有患者發(fā)生腎功能進(jìn)一步惡化。
③進(jìn)一步的分析還發(fā)現，基線(xiàn)伴有腎損傷的CHB患者換用TAF治療24周，腎小管功能和磷重吸收顯著(zhù)改善。基線(xiàn)尿β2微球蛋白肌酐比值升高者換用TAF治療12周，尿β2微球蛋白肌酐比值與基線(xiàn)相比下降70%（總人群下降67%）。另外，在腎小管磷重吸收率（%TRP）下降的患者中，換用TAF治療12周和24周，%TRP逐步增加。
上述數據說(shuō)明，使用TDF或ADV治療的CHB患者轉換至TAF治療24周，即可顯著(zhù)改善腎功能，尤其是其中基線(xiàn)存在腎損傷的患者，改善更為明顯。
ETV換用TAF治療，腎功能改善——日本，JSG2018[5]
在第104屆日本胃腸病學(xué)會(huì )年會(huì )上，Hagiwara等報告了一項有關(guān)恩替卡韋轉換至TAF治療的療效和安全性研究。研究納入了34例患者，既往接受ETV持續治療≥2年，HBVDNA＜1.3logIU/mL。
其中14例患者換用TAF25mg每日一次治療，其余20例患者繼續使用ETV0.5mg每日一次治療，共48周。研究的主要終點(diǎn)為：治療結束時(shí)HBsAg和HBeAg的血清學(xué)轉化；次要終點(diǎn)為：治療結束時(shí)HBVcrAg下降水平和治療過(guò)程中的安全性指標。
在HBsAg水平變化上，繼續ETV治療組和換用TAF組均相較于基線(xiàn)無(wú)明顯改變，組間差異無(wú)統計學(xué)意義。兩組的ALT水平較基線(xiàn)變化也不明顯，不過(guò)研究者對TAF組患者12周的ALT變化進(jìn)行分析后發(fā)現，個(gè)別患者ALT高水平可能是導致平均ALT水平較基線(xiàn)無(wú)顯著(zhù)變化的原因。
但在腎功能方面，研究發(fā)現，ETV換用TAF組治療后，腎功能也表現出改善。24周時(shí)，換用TAF組的總蛋白肌酐比（TP/Cr）明顯下降，與繼續ETV治療組相比差異具有統計學(xué)意義（P=0.004）。β2微球蛋白肌酐比在兩組間的差異無(wú)統計學(xué)意義，但換用TAF組有下降趨勢（圖3）。
圖3.ETV換用TAF或ETV單藥繼續治療24周患者的腎功能標志物
圖4.ETV換用TAF或ETV單藥繼續治療24周患者的骨密度變化
這提示我們，從ETV轉換至TAF安全有效，短期結果顯示能顯著(zhù)改善CHB患者的腎功能和骨代謝指標。
結語(yǔ)
TAF在臨床正式應用時(shí)間不久，目前的真實(shí)世界研究樣本量還不夠大、觀(guān)察時(shí)間也較短，但已經(jīng)提示CHB患者能夠從轉換至TAF中獲益，并且與RCT結果有很好的呼應。如今TAF已在國內上市，希望早日有更多屬于我國患者人群的應用數據報道，指導臨床用藥。
參考文獻
1.TerraultNA，LokAS，McMahonBJ，etal.UpdateonPrevention，Diagnosis，andTreatmentandofChronicHepatitisB：AASLD2018HepatitisBGuidance.Hepatology.2018，https：//doi.org/10.1002/hep.29800
2.EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASL2017ClinicalPracticeGuidelinesonthemanagementofhepatitisBvirusinfection.JHepatol(2017)，http：//dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021
3.YehM-Letal.APASLSTC2018，Poster#P-016(49)
4.HosakaT，SuzukiF，KobayashiM，etal.Renalsafetyafterswitchingfromlong-termnucleotide**oguetreatmenttotenofoviralafenamide：Areal-worldexperienceinpatientswithchronichepatitisB.AASLD2018，poster#424
5.HagiwaraS.The104thGeneralMeetingoftheJapaneseSocietyofGastroenterology.
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