全面解析富馬酸丙酚替諾福韋的安全性
2019-06-13 20:32
閱讀：47492
來(lái)源：國際肝病網(wǎng)
作者：點(diǎn)*管
責任編輯：IIYI編輯部
[導讀] 由于TAF對肝臟具有更好的靶向性，降低了TAF在外周的暴露，使其用量更小、安全性得到提升。目前TAF已經(jīng)在包括我國大陸在內的多個(gè)國家和地區獲批用于治療慢性乙型肝炎。我們期待有更多上市后的安全性數據公布，完善TAF在不同人群中的應用資料，指導臨床的安全用藥。
慢性乙型肝炎長(cháng)期抗病毒治療中的藥物安全是臨床關(guān)注的首要問(wèn)題。剛剛在我國獲批的富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）的一大優(yōu)勢就是靶向肝臟，從而大幅改善了對腎臟和骨骼的安全性，進(jìn)一步增加了長(cháng)期用藥的安全系數。不過(guò)藥物安全并不只需要考慮腎臟，TAF的其他安全性特征如何？在妊娠、老年人、兒童、肝功能?chē)乐負p害等特殊人群中如何應用TAF？希望本文能為這個(gè)問(wèn)題的答案提供一些信息。
整體安全性及不良反應
既往TAF全球III期臨床研究96周的數據[1]顯示，TAF治療慢乙肝的整體安全性和耐受性好，絕大部分不良事件為輕~中度，最常報告的不良反應為頭痛（12%）、惡心（6%）和疲勞（6%）。在第69屆美國肝病學(xué)會(huì )（AASLD）年會(huì )上公布的144周結果與之相似[2]。
TAF在中國大陸患者中的安全性特征（96周數據）與全球試驗中所觀(guān)察到的安全性特征基本一致，且未見(jiàn)因不良事件停藥[3，4]。
FDA黑框警告變更
2016年11月，TAF剛剛在美國獲FDA批準上市時(shí)，FDA在其產(chǎn)品標簽中加入了一個(gè)黑框警告，提醒警惕：①停藥后乙型肝炎急性嚴重發(fā)作；②伴脂肪變性的嚴重肝腫大；③乳酸性酸中毒風(fēng)險[5]。其中，乳酸性酸中毒和伴脂肪變性的嚴重肝腫大在應用TDF的患者中均有報道[6]，包括致死性病例。但后來(lái)FDA取消了有關(guān)這二者的黑框警告，改為建議當應用TAF治療的患者出現提示乳酸酸中毒的臨床癥狀或顯著(zhù)肝臟重大時(shí)立即停藥并就醫[7]。
妊娠安全
過(guò)去，關(guān)于藥物的妊娠安全性，大家一直沿用**DX的分級標準，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，X類(lèi)藥物為妊娠和計劃妊娠婦女禁用（例如干擾素），而A類(lèi)和B類(lèi)藥物可以用于妊娠婦女。在口服NA中，TAF和TDF均為B類(lèi)藥物，替比夫定為B類(lèi)，其他所有核苷類(lèi)似物物均為C類(lèi)。
不過(guò)這個(gè)啟用于1979年的分級系統，由于過(guò)于簡(jiǎn)單，不能反應有效的可用信息，未能有效傳遞妊娠期、哺乳期及潛在備孕男女的用藥風(fēng)險，令醫療決策者感到困惑，且會(huì )導致錯誤的用藥處方等原因，被FDA宣布廢棄。新的妊娠/哺乳期用藥規則[8]要求藥物說(shuō)明書(shū)中納入更多針對孕婦、胎兒及哺乳期嬰兒的有效信息，包括藥物是否泌入乳汁、是否影響嬰兒等，并且加入“備孕男性與女性”條目，標注藥物對妊娠測試、避孕及生育的影響的相關(guān)信息。
就TAF而言，對于孕婦應用TAF后是否存在藥物相關(guān)的不良胎兒發(fā)育結局風(fēng)險，目前尚無(wú)人類(lèi)數據可提供信息。但在兔和大鼠的研究中，在器官形成階段暴露于51倍或等同于人體推薦劑量的TAF的幼崽其發(fā)育并未見(jiàn)受到不利影響[7]。另外，大量孕婦應用TDF的數據顯示，未發(fā)現與TDF有關(guān)的畸形或胎兒/新生兒毒性--而應用TDF時(shí)人體的替諾福韋（TFV）暴露量是應用標準劑量TAF時(shí)的約12倍[7]。
鑒于此，我國TAF的說(shuō)明書(shū)中建議，如有必要，可考慮在妊娠期間使用TAF[9]。另外，由于替諾福韋可分泌至乳汁中，當前信息不充分，不能排除相關(guān)潛在風(fēng)險，故哺乳期間不應使用TAF。
肝腎功能不全人群
輕、中、重度腎損害患者均無(wú)需調整TAF劑量。具體而言，對于肌酐清除率（CrCl）估計值≥15mL/min，或CrCl＜15mL/min但在接受血透的患者，無(wú)需調整TAF劑量。在CrCl＜15mL/min但未接受血透的患者中，TAF的藥代動(dòng)力學(xué)尚未得到研究，尚無(wú)給藥劑量推薦[9]。
無(wú)需針對肝功能損害患者調整TAF劑量。不過(guò)，由于TAF在失代償性肝病以及Child-Pugh評分＞9（C級）的患者中的安全性和療效尚無(wú)數據，這些患者出現嚴重肝臟或腎臟不良反應的風(fēng)險可能更高。因此，應嚴密監測患者的肝腎功能相關(guān)指標[9]。
老年人和兒童
在年齡為65歲及以上的患者中，無(wú)需調整TAF劑量。TAF目前已被批準治療12歲以上（或體重＞35kg）的兒童和青少年，TAF在12歲以下或體重＜35kg的兒童中的安全性和療效尚未確定，目前不推薦應用[9]。
總結
總之，由于TAF對肝臟具有更好的靶向性，降低了TAF在外周的暴露，使其用量更小、安全性得到提升。目前TAF已經(jīng)在包括我國大陸在內的多個(gè)國家和地區獲批用于治療慢性乙型肝炎。我們期待有更多上市后的安全性數據公布，完善TAF在不同人群中的應用資料，指導臨床的安全用藥。
參考文獻
1.AgarwalK，BrunettoM，SetoWK，etal.96？weekstreatmentoftenofoviralafenamidevs.tenofovirdisoproxilfumarateforhepatitisBvirusinfection.JHepatol.2018Apr；68(4)：672-681.
2.ChanHL，LimYS，SetoWK，etal.ThreeYearEfficacyandSafetyofTenofovirAlafenamide(TAF)ComparedtoTenofovirDisoproxilFumarate(TDF)inHbeag-NegativeandHbeag-PositivePatientswithChronicHepatitisB.AASLD2018Poster381.
3.NingQ，DuanZP，ChenY，etal.APhase3StudyComparingTenofovirAlafenamideWithTenofovirDisoproxilFumarateinPatientsFromChinaWithHBeAg-Negative，ChronicHepatitisB：EfficacyandSafetyResultsatWeek48.APASL2018.O-HBV-12.
4.HouJL，ZhangLL，DuanZP，etal.APhase3StudyComparingTenofovirAlafenamideWithTenofovirDisoproxilFumarateinPatientsFromChinaWithHBeAg-Positive，ChronicHepatitisB：EfficacyandSafetyResultsatWeek48.APASL2018.HBV-C82
5.GileadSciences.Prescribing***rmation：VEMLIDY？(tenofoviralafenamide).version2016
6.GileadSciences.Prescribing***rmation：VIREAD？(tenofovirdisoproxilfumarate).https：//www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/liver-disease/viread/viread_pi.pdf？la=en
7.GileadSciences.Prescribing***rmation：VEMLIDY？(tenofoviralafenamide).<https：//www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/liver-disease/vemlidy/vemlidy_pi.pdf？la=en>
8.FDA.PregnancyandLactationLabeling(Drugs)FinalRule.https：//s3.amazonaws.com/public-inspection.federalregister.gov/2014-28241.pdf
9.富馬酸丙酚替諾福韋片產(chǎn)品說(shuō)明書(shū).2018版
整體安全性及不良反應
既往TAF全球III期臨床研究96周的數據[1]顯示，TAF治療慢乙肝的整體安全性和耐受性好，絕大部分不良事件為輕~中度，最常報告的不良反應為頭痛（12%）、惡心（6%）和疲勞（6%）。在第69屆美國肝病學(xué)會(huì )（AASLD）年會(huì )上公布的144周結果與之相似[2]。
TAF在中國大陸患者中的安全性特征（96周數據）與全球試驗中所觀(guān)察到的安全性特征基本一致，且未見(jiàn)因不良事件停藥[3，4]。
FDA黑框警告變更
2016年11月，TAF剛剛在美國獲FDA批準上市時(shí)，FDA在其產(chǎn)品標簽中加入了一個(gè)黑框警告，提醒警惕：①停藥后乙型肝炎急性嚴重發(fā)作；②伴脂肪變性的嚴重肝腫大；③乳酸性酸中毒風(fēng)險[5]。其中，乳酸性酸中毒和伴脂肪變性的嚴重肝腫大在應用TDF的患者中均有報道[6]，包括致死性病例。但后來(lái)FDA取消了有關(guān)這二者的黑框警告，改為建議當應用TAF治療的患者出現提示乳酸酸中毒的臨床癥狀或顯著(zhù)肝臟重大時(shí)立即停藥并就醫[7]。
妊娠安全
過(guò)去，關(guān)于藥物的妊娠安全性，大家一直沿用**DX的分級標準，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，X類(lèi)藥物為妊娠和計劃妊娠婦女禁用（例如干擾素），而A類(lèi)和B類(lèi)藥物可以用于妊娠婦女。在口服NA中，TAF和TDF均為B類(lèi)藥物，替比夫定為B類(lèi)，其他所有核苷類(lèi)似物物均為C類(lèi)。
不過(guò)這個(gè)啟用于1979年的分級系統，由于過(guò)于簡(jiǎn)單，不能反應有效的可用信息，未能有效傳遞妊娠期、哺乳期及潛在備孕男女的用藥風(fēng)險，令醫療決策者感到困惑，且會(huì )導致錯誤的用藥處方等原因，被FDA宣布廢棄。新的妊娠/哺乳期用藥規則[8]要求藥物說(shuō)明書(shū)中納入更多針對孕婦、胎兒及哺乳期嬰兒的有效信息，包括藥物是否泌入乳汁、是否影響嬰兒等，并且加入“備孕男性與女性”條目，標注藥物對妊娠測試、避孕及生育的影響的相關(guān)信息。
就TAF而言，對于孕婦應用TAF后是否存在藥物相關(guān)的不良胎兒發(fā)育結局風(fēng)險，目前尚無(wú)人類(lèi)數據可提供信息。但在兔和大鼠的研究中，在器官形成階段暴露于51倍或等同于人體推薦劑量的TAF的幼崽其發(fā)育并未見(jiàn)受到不利影響[7]。另外，大量孕婦應用TDF的數據顯示，未發(fā)現與TDF有關(guān)的畸形或胎兒/新生兒毒性--而應用TDF時(shí)人體的替諾福韋（TFV）暴露量是應用標準劑量TAF時(shí)的約12倍[7]。
鑒于此，我國TAF的說(shuō)明書(shū)中建議，如有必要，可考慮在妊娠期間使用TAF[9]。另外，由于替諾福韋可分泌至乳汁中，當前信息不充分，不能排除相關(guān)潛在風(fēng)險，故哺乳期間不應使用TAF。
肝腎功能不全人群
輕、中、重度腎損害患者均無(wú)需調整TAF劑量。具體而言，對于肌酐清除率（CrCl）估計值≥15mL/min，或CrCl＜15mL/min但在接受血透的患者，無(wú)需調整TAF劑量。在CrCl＜15mL/min但未接受血透的患者中，TAF的藥代動(dòng)力學(xué)尚未得到研究，尚無(wú)給藥劑量推薦[9]。
無(wú)需針對肝功能損害患者調整TAF劑量。不過(guò)，由于TAF在失代償性肝病以及Child-Pugh評分＞9（C級）的患者中的安全性和療效尚無(wú)數據，這些患者出現嚴重肝臟或腎臟不良反應的風(fēng)險可能更高。因此，應嚴密監測患者的肝腎功能相關(guān)指標[9]。
老年人和兒童
在年齡為65歲及以上的患者中，無(wú)需調整TAF劑量。TAF目前已被批準治療12歲以上（或體重＞35kg）的兒童和青少年，TAF在12歲以下或體重＜35kg的兒童中的安全性和療效尚未確定，目前不推薦應用[9]。
總結
總之，由于TAF對肝臟具有更好的靶向性，降低了TAF在外周的暴露，使其用量更小、安全性得到提升。目前TAF已經(jīng)在包括我國大陸在內的多個(gè)國家和地區獲批用于治療慢性乙型肝炎。我們期待有更多上市后的安全性數據公布，完善TAF在不同人群中的應用資料，指導臨床的安全用藥。
參考文獻
1.AgarwalK，BrunettoM，SetoWK，etal.96？weekstreatmentoftenofoviralafenamidevs.tenofovirdisoproxilfumarateforhepatitisBvirusinfection.JHepatol.2018Apr；68(4)：672-681.
2.ChanHL，LimYS，SetoWK，etal.ThreeYearEfficacyandSafetyofTenofovirAlafenamide(TAF)ComparedtoTenofovirDisoproxilFumarate(TDF)inHbeag-NegativeandHbeag-PositivePatientswithChronicHepatitisB.AASLD2018Poster381.
3.NingQ，DuanZP，ChenY，etal.APhase3StudyComparingTenofovirAlafenamideWithTenofovirDisoproxilFumarateinPatientsFromChinaWithHBeAg-Negative，ChronicHepatitisB：EfficacyandSafetyResultsatWeek48.APASL2018.O-HBV-12.
4.HouJL，ZhangLL，DuanZP，etal.APhase3StudyComparingTenofovirAlafenamideWithTenofovirDisoproxilFumarateinPatientsFromChinaWithHBeAg-Positive，ChronicHepatitisB：EfficacyandSafetyResultsatWeek48.APASL2018.HBV-C82
5.GileadSciences.Prescribing***rmation：VEMLIDY？(tenofoviralafenamide).version2016
6.GileadSciences.Prescribing***rmation：VIREAD？(tenofovirdisoproxilfumarate).https：//www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/liver-disease/viread/viread_pi.pdf？la=en
7.GileadSciences.Prescribing***rmation：VEMLIDY？(tenofoviralafenamide).<https：//www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/liver-disease/vemlidy/vemlidy_pi.pdf？la=en>
8.FDA.PregnancyandLactationLabeling(Drugs)FinalRule.https：//s3.amazonaws.com/public-inspection.federalregister.gov/2014-28241.pdf
9.富馬酸丙酚替諾福韋片產(chǎn)品說(shuō)明書(shū).2018版
版權聲明：
本站所注明來(lái)源為"愛(ài)愛(ài)醫"的文章，版權歸作者與本站共同所有，非經(jīng)授權不得轉載。
本站所有轉載文章系出于傳遞更多信息之目的，且明確注明來(lái)源和作者，不希望被轉載的媒體或個(gè)人可與我們
聯(lián)系zlzs@120.net，我們將立即進(jìn)行刪除處理
本站所注明來(lái)源為"愛(ài)愛(ài)醫"的文章，版權歸作者與本站共同所有，非經(jīng)授權不得轉載。
本站所有轉載文章系出于傳遞更多信息之目的，且明確注明來(lái)源和作者，不希望被轉載的媒體或個(gè)人可與我們
聯(lián)系zlzs@120.net，我們將立即進(jìn)行刪除處理
- 相關(guān)閱讀
- ·帶狀皰疹神經(jīng)疼痛的臨床診療
- ·流行性感冒的治療研究
- ·雙側雙原發(fā)肺癌患者綜合治療
- ·腦部寡轉移肺癌患者的外科治療
- ·肺癌患者再發(fā)淋巴瘤的綜合治療
熱點(diǎn)圖文
-
帶狀皰疹神經(jīng)疼痛的臨床診療
綜合治療的必要性帶狀皰疹神經(jīng)痛的治療需要多模式、多學(xué)科的綜合治療策略。結合...[詳細]
-
流行性感冒的治療研究
流感治療的當前狀況與挑戰盡管已有多種抗病毒藥物和治療手段，流感治療仍面臨病...[詳細]
