快速掌握富馬酸丙酚替諾福韋的作用特點(diǎn)
2019-06-13 19:46
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來(lái)源：國際肝病網(wǎng)
作者：點(diǎn)*管
責任編輯：IIYI編輯部
[導讀] 在最新AASLD[1]和EASL慢乙肝指南[16]中，TAF作為一線(xiàn)口服抗病毒藥物得到推薦。并且，伴腎功能不全或骨病或存在腎功能不全或骨病風(fēng)險的患者應考慮使用TAF或ETV，而不是TDF。正在使用TDF治療的患者若有潛在的腎臟損害或骨病或有腎損害或骨病風(fēng)險，應考慮轉換至ETV或TAF（如果既往有核苷類(lèi)似物暴露史，應選擇TAF）。
2019年1月12日，韋立得（富馬酸丙酚替諾福韋，TAF）在北京、上海、廣州、成都、武漢、西安等城市，六地聯(lián)動(dòng)共同舉辦韋立得區域上市會(huì )。TAF真正服務(wù)我國慢性乙型肝炎（慢乙肝）患者的步伐越來(lái)越近。本文根據已公布的相關(guān)臨床數據總結了TAF的特點(diǎn)，希望能給醫生的臨床工作提供一些便利。
TAF特有的靶向肝臟機制賦予其高效安全的特征
TAF的體外血漿半衰期達90min，顯著(zhù)長(cháng)于TDF的0.4min，在血漿中更穩定。TAF能直接靶向遞送至肝臟，使得在較低劑量時(shí)即可達到相似的抗病毒活性、全身暴露減少，因此腎臟和骨骼毒性下降[1]。1b期研究發(fā)現，≤25mg的TAF能達到與300mg的TDF相似的病毒抑制，但TFV的暴露減少90%以上[2]。對機制的進(jìn)一步研究[3]顯示，TAF能通過(guò)多個(gè)步驟被肝細胞有效地攝取和活化，使肝細胞內維持高濃度的活性代謝產(chǎn)物替諾福韋雙磷酸鹽（TFV-DP）。在犬體內的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，肝臟能高效攝取TAF，攝取率約65%[4]。
TAF的抗病毒療效與TDF相似
TAF的全球III期臨床研究[5]和我國III期研究[6，7]顯示，25mg的TAF抑制HBV**的作用與300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）相當，二者均具有卓越的抗病毒作用。
全球研究中，治療144周時(shí)，TAF組和TDF組的病毒學(xué)應答率（HBVDNA＜29IU/mL）在HBeAg陰性人群分別為87%（TAF）和85%（TDF），P=0.71，在HBeAg陽(yáng)性人群分別為74%（TAF）和71%（TDF），P=0.59，如圖1。
TAF具有更高的生化學(xué)應答
TAF與TDF相比，能取得更高的ALT復常率（男性≤35U/L，女性≤25U/L），治療為71%（HBeAg陰性）和64%（HBeAg陽(yáng)性），TDF組為59%（HBeAg陰性）和53%（HBeAg陽(yáng)性），P值為0.052（HBeAg陰性人群）和0.01（HBeAg陽(yáng)性人群）。如圖2。
最近對ALT復常與肝癌風(fēng)險的關(guān)系得到了很多熱議和關(guān)注。例如，AASLD2018上韓國學(xué)者報告[8]，ALT復常是預測慢乙肝肝癌發(fā)展的***替代性指標。同期來(lái)自歐洲的研究提示，慢乙肝治療1年時(shí)ALT是否恢復正常與HCC***相關(guān)[9]。我國香港學(xué)者的研究表明，慢乙肝治療1年時(shí)ALT是否恢復正常與HCC***相關(guān)[10]。而在2018年年底引起熱議的發(fā)表于JAMAOncology的文章中[11]，TDF治療后比恩替卡韋能顯著(zhù)降低更多肝癌風(fēng)險（推測核苷酸類(lèi)似物產(chǎn)生的干擾素λ3樣作用可能也是其中一個(gè)原因），而分析顯示，TDF治療的ALT復常率更高，并且ALT是影響HCC發(fā)生的因素。上述結果的臨床意義值得借鑒和參考，也期待中國大陸的研究數據能夠進(jìn)一步探索闡明。
TAF治療144周“零”耐藥
TAF全球III期臨床試驗[12]中，治療144周未檢測到與TAF耐藥有關(guān)的變異，突變病毒的表型分析中TAF的敏感性未見(jiàn)下降，意味著(zhù)TAF治療144周保持“零”耐藥。我國慢乙肝患者治療96周同樣未發(fā)現耐藥。
TAF的腎臟、骨骼安全性顯著(zhù)優(yōu)于TDF
TAF對比TDF治療慢乙肝的III期臨床試驗48周、96周和144周的結果均一致顯示，TAF治療的腎臟安全性和骨骼代謝的相關(guān)參數性均顯著(zhù)優(yōu)于TDF。與TDF組相比，TAF治療對腎臟功能的影響顯著(zhù)更小，eGFRCG的下降更少（圖3），近端小管蛋白尿標志物的變化更小。
同樣，TAF治療對骨密度的影響也顯著(zhù)更小，治療3年，TAF組的脊柱和髖關(guān)節的BMD變化輕微，而TDF組呈明顯下降（圖4）。
不僅如此，TDF治療的患者換用TAF后，腎臟和骨骼的安全性指標均持續改善，說(shuō)明原本受到影響的腎臟功能和骨骼代謝均得到恢復。
TAF安全性良好，適用人群更廣
除具有良好的腎臟和骨骼安全性外，TAF治療慢乙肝的整體安全性和耐受性好，絕大部分不良事件為輕~中度[13]。
因應用TDF時(shí)曾有過(guò)乳酸性酸中毒和伴脂肪變性的嚴重肝腫大病例報道[14]，TAF上市之初FDA也就這兩種情況在TAF標簽中做出了黑框警告。TAF上市不到半年，2017年4月，美國FDA同意取消了這部分黑框警告的內容[15]，目前在中國已經(jīng)獲批的TAF說(shuō)明書(shū)中，沒(méi)有黑框警告。但說(shuō)明書(shū)中也提到，任何患者的臨床或實(shí)驗室結果如果提示使用TAF治療過(guò)程中，如有乳酸性酸中毒或顯著(zhù)的肝毒性（可能包括肝腫大和脂肪變性，即便轉氨酶沒(méi)有顯著(zhù)升高），應當暫停TAF治療。
此外，TAF用于HBV母嬰阻斷的相關(guān)臨床研究正在進(jìn)行中，目前數據尚不充分（少于300例），但根據說(shuō)明書(shū)中對于生育、生殖的動(dòng)物研究數據以及TDF的母嬰阻斷數據，TAF說(shuō)明書(shū)中建議如有需要，可以考慮在妊娠期間使用[13]。
TAF卓越的安全性還體現在[13]：
●無(wú)需針對年齡為65歲及以上的患者調整劑量。
●輕、中、重度腎功能不全患者無(wú)需調整劑量。
●沒(méi)有觀(guān)察到TAF治療的患者出現近端腎小管病變或范可尼綜合征。
●無(wú)需針對肝功能損害患者調整劑量。
●關(guān)于生殖毒性，動(dòng)物研究未發(fā)現TAF存在直接或間接有害影響。
指南推薦
在最新AASLD[1]和EASL慢乙肝指南[16]中，TAF作為一線(xiàn)口服抗病毒藥物得到推薦。并且，伴腎功能不全或骨病或存在腎功能不全或骨病風(fēng)險的患者應考慮使用TAF或ETV，而不是TDF。正在使用TDF治療的患者若有潛在的腎臟損害或骨病或有腎損害或骨病風(fēng)險，應考慮轉換至ETV或TAF（如果既往有核苷類(lèi)似物暴露史，應選擇TAF）。
參考文獻
1.TerraultNA，LokAS，McMahonBJ，etal.UpdateonPrevention，Diagnosis，andTreatmentandofChronicHepatitisB：AASLD2018HepatitisBGuidance.Hepatology.2018，https：//doi.org/10.1002/hep.29800
2.AgarwalK，FungSK，NguyenTT，etal.Twenty-eightdaysafety，antiviralactivity，andpharmacokineticsoftenofoviralafenamidefortreatmentofchronichepatitisBinfection.JHepatol2014；62：533-540.
3.MurakamiE，WangT，ParkYJ，etal.ImplicationsofEfficientHepaticDeliverybyTenofovirAlafenamide(GS-7340)forHepatitisBVirusTherapy.AntimicrobAgentsChemoth.2015；59(6)：3563-3569
4.BabusisD，PhanTK，LeeWA，etal.MechanismforeffectivelymphoidcellandtissueloadingfollowingoraladministrationofnucleotideprodrugGS-7340.MolPharm2013.10：459-466.
5.ChanHL，LimYS，SetoWK，etal.ThreeYearEfficacyandSafetyofTenofovirAlafenamide(TAF)ComparedtoTenofovirDisoproxilFumarate(TDF)inHbeag-NegativeandHbeag-PositivePatientswithChronicHepatitisB.AASLD2018Poster381.
6.HouJL，ZhangLL，DuanZP，etal.APhase3StudyComparingTenofovirAlafenamideWithTenofovirDisoproxilFumarateinPatientsFromChinaWithHBeAg-Positive，ChronicHepatitisB：EfficacyandSafetyResultsatWeek48.APASL2018.HBV-C82
7.NingQ，DuanZP，ChenY，etal.APhase3StudyComparingTenofovirAlafenamideWithTenofovirDisoproxilFumarateinPatientsFromChinaWithHBeAg-Negative，ChronicHepatitisB：EfficacyandSafetyResultsatWeek48.APASL2018.O-HBV-12.
8.ChoiJ，LimYS，HanSB，etal.ComprehensiveAnalysisfortheImpactofon-TreatmentIntermediateEndpointsonOutcomesofHbeag(+)ChronicHepatitisBAASLD2018，Oral267.
9.PapatheodoridisGV，etal.ALTLevelsandRiskofHepatocellularCarcinoma(HCC)inCaucasianChronicHepatitisB(CHB)PatientsUnderLong-TermTherapywithEntecavir(ETV)orTenofovirDisoproxilFumarate(TDF).AASLD2018，Oral265.
10.WongGL，ChanHL，TseYK，etal.Normalon-treatmentALTduringantiviraltreatmentisassociatedwithalowerriskofhepaticeventsinpatientswithchronichepatitisB.JHepatol.2018Oct；69(4)：793-802.
11.ChoiJ，KimHJ，LeeJ，etal.RiskofHepatocellularCarcinomainPatientsTreatedWithEntecavirvsTenofovirforChronicHepatitisBAKoreanNationwideCohortStudy.JAMAONcology.2018.Sep27
12.ChanHL，MarcellinP，PanCQ，etal.NoResistancetoTenofovirAlafenamideDetectedthrough144WeeksofTreatmentinPatientswithChronicHepatitisB.AASLD2018.Poster386.
13.富馬酸丙酚替諾福韋片（韋立得）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū).2018年版
14.GileadSciences.Prescribing***rmation：VIREAD？(tenofovirdisoproxilfumarate).https：//www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/liver-disease/viread/viread_pi.pdf？la=en
15.GileadSciences.Prescribing***rmation：VEMLIDY？(tenofoviralafenamide).<https：//www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/liver-disease/vemlidy/vemlidy_pi.pdf？la=en>
16.EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASL2017ClinicalPracticeGuidelinesonthemanagementofhepatitisBvirusinfection.JHepatol(2017)，http：//dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021
TAF特有的靶向肝臟機制賦予其高效安全的特征
TAF的體外血漿半衰期達90min，顯著(zhù)長(cháng)于TDF的0.4min，在血漿中更穩定。TAF能直接靶向遞送至肝臟，使得在較低劑量時(shí)即可達到相似的抗病毒活性、全身暴露減少，因此腎臟和骨骼毒性下降[1]。1b期研究發(fā)現，≤25mg的TAF能達到與300mg的TDF相似的病毒抑制，但TFV的暴露減少90%以上[2]。對機制的進(jìn)一步研究[3]顯示，TAF能通過(guò)多個(gè)步驟被肝細胞有效地攝取和活化，使肝細胞內維持高濃度的活性代謝產(chǎn)物替諾福韋雙磷酸鹽（TFV-DP）。在犬體內的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，肝臟能高效攝取TAF，攝取率約65%[4]。
TAF的抗病毒療效與TDF相似
TAF的全球III期臨床研究[5]和我國III期研究[6，7]顯示，25mg的TAF抑制HBV**的作用與300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）相當，二者均具有卓越的抗病毒作用。
全球研究中，治療144周時(shí)，TAF組和TDF組的病毒學(xué)應答率（HBVDNA＜29IU/mL）在HBeAg陰性人群分別為87%（TAF）和85%（TDF），P=0.71，在HBeAg陽(yáng)性人群分別為74%（TAF）和71%（TDF），P=0.59，如圖1。
圖1.TAF對比TDF治療慢乙肝III期研究144周的病毒學(xué)應答
TAF具有更高的生化學(xué)應答
TAF與TDF相比，能取得更高的ALT復常率（男性≤35U/L，女性≤25U/L），治療為71%（HBeAg陰性）和64%（HBeAg陽(yáng)性），TDF組為59%（HBeAg陰性）和53%（HBeAg陽(yáng)性），P值為0.052（HBeAg陰性人群）和0.01（HBeAg陽(yáng)性人群）。如圖2。
圖2.TAF對比TDF治療慢乙肝III期研究144周的生化學(xué)應答
最近對ALT復常與肝癌風(fēng)險的關(guān)系得到了很多熱議和關(guān)注。例如，AASLD2018上韓國學(xué)者報告[8]，ALT復常是預測慢乙肝肝癌發(fā)展的***替代性指標。同期來(lái)自歐洲的研究提示，慢乙肝治療1年時(shí)ALT是否恢復正常與HCC***相關(guān)[9]。我國香港學(xué)者的研究表明，慢乙肝治療1年時(shí)ALT是否恢復正常與HCC***相關(guān)[10]。而在2018年年底引起熱議的發(fā)表于JAMAOncology的文章中[11]，TDF治療后比恩替卡韋能顯著(zhù)降低更多肝癌風(fēng)險（推測核苷酸類(lèi)似物產(chǎn)生的干擾素λ3樣作用可能也是其中一個(gè)原因），而分析顯示，TDF治療的ALT復常率更高，并且ALT是影響HCC發(fā)生的因素。上述結果的臨床意義值得借鑒和參考，也期待中國大陸的研究數據能夠進(jìn)一步探索闡明。
TAF治療144周“零”耐藥
TAF全球III期臨床試驗[12]中，治療144周未檢測到與TAF耐藥有關(guān)的變異，突變病毒的表型分析中TAF的敏感性未見(jiàn)下降，意味著(zhù)TAF治療144周保持“零”耐藥。我國慢乙肝患者治療96周同樣未發(fā)現耐藥。
TAF的腎臟、骨骼安全性顯著(zhù)優(yōu)于TDF
TAF對比TDF治療慢乙肝的III期臨床試驗48周、96周和144周的結果均一致顯示，TAF治療的腎臟安全性和骨骼代謝的相關(guān)參數性均顯著(zhù)優(yōu)于TDF。與TDF組相比，TAF治療對腎臟功能的影響顯著(zhù)更小，eGFRCG的下降更少（圖3），近端小管蛋白尿標志物的變化更小。
圖3.TAF對比TDF治療慢乙肝III期研究144周的eGFR變化
同樣，TAF治療對骨密度的影響也顯著(zhù)更小，治療3年，TAF組的脊柱和髖關(guān)節的BMD變化輕微，而TDF組呈明顯下降（圖4）。
圖4.TAF對比TDF治療慢乙肝III期研究144周的骨密度變化
不僅如此，TDF治療的患者換用TAF后，腎臟和骨骼的安全性指標均持續改善，說(shuō)明原本受到影響的腎臟功能和骨骼代謝均得到恢復。
TAF安全性良好，適用人群更廣
除具有良好的腎臟和骨骼安全性外，TAF治療慢乙肝的整體安全性和耐受性好，絕大部分不良事件為輕~中度[13]。
因應用TDF時(shí)曾有過(guò)乳酸性酸中毒和伴脂肪變性的嚴重肝腫大病例報道[14]，TAF上市之初FDA也就這兩種情況在TAF標簽中做出了黑框警告。TAF上市不到半年，2017年4月，美國FDA同意取消了這部分黑框警告的內容[15]，目前在中國已經(jīng)獲批的TAF說(shuō)明書(shū)中，沒(méi)有黑框警告。但說(shuō)明書(shū)中也提到，任何患者的臨床或實(shí)驗室結果如果提示使用TAF治療過(guò)程中，如有乳酸性酸中毒或顯著(zhù)的肝毒性（可能包括肝腫大和脂肪變性，即便轉氨酶沒(méi)有顯著(zhù)升高），應當暫停TAF治療。
此外，TAF用于HBV母嬰阻斷的相關(guān)臨床研究正在進(jìn)行中，目前數據尚不充分（少于300例），但根據說(shuō)明書(shū)中對于生育、生殖的動(dòng)物研究數據以及TDF的母嬰阻斷數據，TAF說(shuō)明書(shū)中建議如有需要，可以考慮在妊娠期間使用[13]。
TAF卓越的安全性還體現在[13]：
●無(wú)需針對年齡為65歲及以上的患者調整劑量。
●輕、中、重度腎功能不全患者無(wú)需調整劑量。
●沒(méi)有觀(guān)察到TAF治療的患者出現近端腎小管病變或范可尼綜合征。
●無(wú)需針對肝功能損害患者調整劑量。
●關(guān)于生殖毒性，動(dòng)物研究未發(fā)現TAF存在直接或間接有害影響。
指南推薦
在最新AASLD[1]和EASL慢乙肝指南[16]中，TAF作為一線(xiàn)口服抗病毒藥物得到推薦。并且，伴腎功能不全或骨病或存在腎功能不全或骨病風(fēng)險的患者應考慮使用TAF或ETV，而不是TDF。正在使用TDF治療的患者若有潛在的腎臟損害或骨病或有腎損害或骨病風(fēng)險，應考慮轉換至ETV或TAF（如果既往有核苷類(lèi)似物暴露史，應選擇TAF）。
參考文獻
1.TerraultNA，LokAS，McMahonBJ，etal.UpdateonPrevention，Diagnosis，andTreatmentandofChronicHepatitisB：AASLD2018HepatitisBGuidance.Hepatology.2018，https：//doi.org/10.1002/hep.29800
2.AgarwalK，FungSK，NguyenTT，etal.Twenty-eightdaysafety，antiviralactivity，andpharmacokineticsoftenofoviralafenamidefortreatmentofchronichepatitisBinfection.JHepatol2014；62：533-540.
3.MurakamiE，WangT，ParkYJ，etal.ImplicationsofEfficientHepaticDeliverybyTenofovirAlafenamide(GS-7340)forHepatitisBVirusTherapy.AntimicrobAgentsChemoth.2015；59(6)：3563-3569
4.BabusisD，PhanTK，LeeWA，etal.MechanismforeffectivelymphoidcellandtissueloadingfollowingoraladministrationofnucleotideprodrugGS-7340.MolPharm2013.10：459-466.
5.ChanHL，LimYS，SetoWK，etal.ThreeYearEfficacyandSafetyofTenofovirAlafenamide(TAF)ComparedtoTenofovirDisoproxilFumarate(TDF)inHbeag-NegativeandHbeag-PositivePatientswithChronicHepatitisB.AASLD2018Poster381.
6.HouJL，ZhangLL，DuanZP，etal.APhase3StudyComparingTenofovirAlafenamideWithTenofovirDisoproxilFumarateinPatientsFromChinaWithHBeAg-Positive，ChronicHepatitisB：EfficacyandSafetyResultsatWeek48.APASL2018.HBV-C82
7.NingQ，DuanZP，ChenY，etal.APhase3StudyComparingTenofovirAlafenamideWithTenofovirDisoproxilFumarateinPatientsFromChinaWithHBeAg-Negative，ChronicHepatitisB：EfficacyandSafetyResultsatWeek48.APASL2018.O-HBV-12.
8.ChoiJ，LimYS，HanSB，etal.ComprehensiveAnalysisfortheImpactofon-TreatmentIntermediateEndpointsonOutcomesofHbeag(+)ChronicHepatitisBAASLD2018，Oral267.
9.PapatheodoridisGV，etal.ALTLevelsandRiskofHepatocellularCarcinoma(HCC)inCaucasianChronicHepatitisB(CHB)PatientsUnderLong-TermTherapywithEntecavir(ETV)orTenofovirDisoproxilFumarate(TDF).AASLD2018，Oral265.
10.WongGL，ChanHL，TseYK，etal.Normalon-treatmentALTduringantiviraltreatmentisassociatedwithalowerriskofhepaticeventsinpatientswithchronichepatitisB.JHepatol.2018Oct；69(4)：793-802.
11.ChoiJ，KimHJ，LeeJ，etal.RiskofHepatocellularCarcinomainPatientsTreatedWithEntecavirvsTenofovirforChronicHepatitisBAKoreanNationwideCohortStudy.JAMAONcology.2018.Sep27
12.ChanHL，MarcellinP，PanCQ，etal.NoResistancetoTenofovirAlafenamideDetectedthrough144WeeksofTreatmentinPatientswithChronicHepatitisB.AASLD2018.Poster386.
13.富馬酸丙酚替諾福韋片（韋立得）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū).2018年版
14.GileadSciences.Prescribing***rmation：VIREAD？(tenofovirdisoproxilfumarate).https：//www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/liver-disease/viread/viread_pi.pdf？la=en
15.GileadSciences.Prescribing***rmation：VEMLIDY？(tenofoviralafenamide).<https：//www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/liver-disease/vemlidy/vemlidy_pi.pdf？la=en>
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