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    腦卒中是目前嚴重危害人類(lèi)健康的主要疾病之一。近年來(lái)研究發(fā)現，血漿中同型半胱氨酸（Hcy）升高與心血管系統疾病、神經(jīng)系統疾病、糖尿病等多種疾病息息相關(guān)。對于腦卒中來(lái)說(shuō)，高Hcy血癥是獨立危險因素。本文通過(guò)對Hcy的代謝途徑和相關(guān)基因影響的分析，并基于現有的循證醫學(xué)證據，對高Hcy血癥患者的卒中預防策略進(jìn)行了探討。

    近些年來(lái)，越來(lái)越多的研究資料表明，高Hcy血癥是腦卒中重要的獨立危險因素。高Hcy血癥可通過(guò)引起血管內皮細胞損傷、刺激血管平滑肌增殖、增加血小板黏滯性、加速低密度脂蛋白氧化等，從而導致腦卒中的發(fā)生。

    TT型基因與腦卒中

    既然高Hcy血癥是腦卒中的重要危險因素，那么降低血漿中的Hcy濃度是否可以預防腦卒中呢？2002年一項薈萃分析顯示，血漿Hcy降低3μmol/L，可降低24％的卒中發(fā)生。而美國和加拿大等國家在開(kāi)始強制執行谷類(lèi)食物中葉酸強化之后，每年卒中死亡率較葉酸強化之前有了明顯降低。這說(shuō)明通過(guò)葉酸強化降低Hcy水平能夠降低腦卒中死亡率。但遺憾的是，2010年一項納入13個(gè)隨機對照試驗39005例患者的薈萃分析顯示，葉酸補充對降低腦卒中的發(fā)生風(fēng)險并沒(méi)有顯著(zhù)益處。

    出現上述不同結論的可能原因之一是不同分析所納入的人群不同。2011年在《柳葉刀》（Lancet）雜志上發(fā)表的一項綜合遺傳學(xué)研究和隨機臨床試驗的薈萃分析顯示，由于遺傳學(xué)上的差異，不同地區人群血漿Hcy水平差異很大。歐美人群血漿 Hcy的水平升高不十分明顯，對于這些人群適當補充葉酸即可糾正其體內Hcy的水平，從而降低腦卒中死亡率。而對于血漿Hcy水平很高的亞洲人群來(lái)說(shuō)，例如我國人群，單純補充葉酸不足以糾正血漿中Hcy的高濃度狀態(tài)，因而腦卒中的風(fēng)險并未因服用葉酸而明顯減少。那么又是什么原因導致我國和歐美人群血漿同型半胱氨酸的水平有著(zhù)顯著(zhù)差異呢？研究表明，造成這種現象的根本原因是我國人群中TT型基因的出現頻率高。

    TT型基因，即亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因第677位點(diǎn)上發(fā)生C→T突變，該突變使MTHFR對熱不穩定，酶催化活性降低，使Hcy向蛋氨酸轉化受阻，體內 Hcy蓄積，進(jìn)而造成血漿中Hcy水平升高。攜帶MTHFR C677T基因型個(gè)體與正常人相比，血漿中Hcy的含量增加近一倍（18.1 μmol/L對11.6 μmol/L，P<0.05）（表）。而且研究顯示，MTHFR C667T TT基因型與腦卒中發(fā)生呈顯著(zhù)正相關(guān)。

    TT型基因在中國人群中出現的幾率高達25％，而在北美（美國、加拿大）及歐洲多個(gè)國家，這一幾率約為12％左右。正是這種TT型基因出現幾率的增高，導致了約1/4的亞洲人群血漿Hcy的升高，且對食物添加葉酸不敏感，無(wú)法有效降低腦卒中的發(fā)生風(fēng)險。那么，對于攜帶TT型基因的人群，如何降低其血漿Hcy的濃度、減小腦卒中發(fā)生的風(fēng)險呢？

    同型半胱氨酸代謝與B族維生素

    Hcy是人體必需氨基酸甲硫氨酸的代謝產(chǎn)物，在生物體內由甲硫氨酸進(jìn)行轉甲基反應時(shí)脫甲基生成，即：S-腺苷甲硫氨酸→S-腺苷同型半胱氨酸，后者的SH基經(jīng)胱硫醚與絲氨酸的羥基交換，合成半胱氨酸。同時(shí)Hcy可由甘氨酸、甜菜堿、肌氨酸等甲基供體再度被甲基化而回到甲硫氨酸。

    蛋氨酸循環(huán)為機體合成多種生理活性物質(zhì)提供甲基，并參與蛋白質(zhì)的合成。由 Hcy的代謝流程不難看出，B族維生素（Vitamin, 以下簡(jiǎn)寫(xiě)為Vit），包括Vit B6、 VitB12以及葉酸是Hcy代謝途徑的重要輔酶，對其代謝發(fā)揮調節作用。研究表明，除葉酸外，VitB6以及VitB12在Hcy的代謝中具有更重要的作用，VitB6和VitB12在血漿中的水平直接與Hcy呈負相關(guān)。有鑒于此，在出現TT型基因單純補充葉酸無(wú)法降低高Hcy血癥的情況下，聯(lián)合補充VitB6及VitB12不失為可選擇方案。

    B族維生素聯(lián)用降低腦卒中發(fā)生風(fēng)險

    補充B族維生素在腦卒中一級預防的證據：2006年發(fā)表于《新英格蘭醫學(xué)雜志》（N Engl J Med）的文章指出，每日補充2.5mg葉酸、1mg VitB12、50mg VitB6的人群中Hcy 水平平均降低2.4μmol/L，明顯優(yōu)于對照人群。B族維生素的應用使腦卒中的風(fēng)險率降低25％，年齡小于69 歲、未強化添加葉酸、基線(xiàn)總膽固醇水平或基線(xiàn)Hcy 水平較高的人群獲益更加明顯。我國近年的研究結果也顯示，B族維生素一級預防可以降低腦卒中發(fā)生風(fēng)險，與無(wú)預防組相比差別顯著(zhù)（P=0.017）。這些結果表明，作為腦卒中一級預防用藥，補充B族維生素似乎具有一定的效果。

    補充B族維生素在腦卒中二級預防的證據：HOPE-2研究發(fā)現，在55歲以上的血管病或糖尿病人群，采用維生素療法可降低卒中的風(fēng)險。VITATOPS研究就B族維生素與安慰劑進(jìn)行了比較，腎功能分層后的分析顯示B族維生素可顯著(zhù)降低腎功能正常患者再發(fā)卒中的風(fēng)險。上述研究為B族維生素在腦卒中二級預防中的作用提供了可靠的證據，同時(shí)也提醒醫生在藥物選擇方面建議盡可能使用甲鈷胺（如彌可保）和四氫葉酸。VISP研究的分層分析顯示，基礎VitB12水平可影響卒中復發(fā)風(fēng)險，其水平高于中位數且接受大劑量（0.4mg/d）B族維生素治療者預后最好。因此，在治療中應注意補充足量VitB12，對部分高齡患者可能需1 mg/d才能達到較好的吸收效果。

    B族維生素聯(lián)用降低腦卒中發(fā)病風(fēng)險：在前述2010年的薈萃分析中，雖然補充葉酸對降低卒中發(fā)生風(fēng)險沒(méi)有顯著(zhù)益處，但分層分析發(fā)現，補充葉酸的同時(shí)補充Vit B6和VitB12，卒中發(fā)生風(fēng)險則明顯降低[相對風(fēng)險（RR）=0.83；95％可信區間（CI）：0.71～0.97；P=0.02]，即葉酸須聯(lián)合VitB12以及VitB6才能夠有效降低卒中風(fēng)險[RR=0.83，95％CI：0.71～0.97]，其單獨使用的作用有限。作者指出，B族維生素治療超過(guò)3年或Hcy的下降幅度超過(guò)20％者，獲益更加明顯，提示應用B族維生素預防腦卒中時(shí)需將葉酸與VitB12以及VitB6聯(lián)合使用，同時(shí)注意長(cháng)期應用才能引起Hcy水平更大程度地降低，獲得更滿(mǎn)意的效果。

    小結

    在對卒中高危人群進(jìn)行心血管因素干預時(shí)，往往忽略了高Hcy血癥是腦卒中重要的獨立危險因素。而在對高Hcy血癥的干預方面，由于我國TT型基因攜帶個(gè)體相對及絕對數目更大，單純補充葉酸難以達到預防卒中的目的，應聯(lián)合應用B族維生素以降低血中的Hcy濃度。甲鈷胺是一種內源性輔酶VitB12制劑，在由Hcy合成蛋氨酸的轉甲基反應過(guò)程中起重要作用，可與葉酸和VitB6聯(lián)合降低卒中風(fēng)險。同時(shí)，甲鈷胺對神經(jīng)組織具有良好的傳遞性和修復性能，因而是較好的預防腦卒中的藥物。（北京大學(xué)第三醫院 樊東升）