研究發(fā)現一類(lèi)新型長(cháng)非編碼RNA
康涅狄格大學(xué)健康中心的研究人員發(fā)表了題為“Long Noncoding RNAs with snoRNA Ends”的文章，發(fā)現了一類(lèi)新型長(cháng)非編碼RNA：sno-lncRNAs，并指出這種長(cháng)非編碼RNA與一種稱(chēng)為Prader-Willi綜合征的罕見(jiàn)疾病密切相關(guān)。這一研究成果公布在Molecular Cell雜志上。
文章的通訊作者是生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所的陳玲玲研究員，以及康涅狄格大學(xué)Gordon G. Carmichael，其中陳玲玲研究員主要從事RNA編輯和長(cháng)非編碼RNA對基因表達調控和干細胞命運決定的分子機制研究。現任上海生命科學(xué)院生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所研究員，研究組長(cháng)。
人類(lèi)基因組測序計劃和近期公布的ENCODE重大項目研究成果，都表明人類(lèi)基因組中大部分序列為非編碼RNA（ncRNA）。這些ncRNA除了包括人們所熟知的‘housekeeping’非編碼RNA（tRNAs, rRNAs和snRNAs等）、小非編碼RNA（miRNAs和piRNAs等），更多的是長(cháng)非編碼RNA（lncRNA，>200 nt）。最近幾年來(lái)的研究表明lncRNAs廣泛參與一系列細胞的重要功能調控，包括細胞核亞結構的形成、基因表達的遺傳與表觀(guān)遺傳調控等。
在這篇文章中，研究人員發(fā)現了一類(lèi)新型長(cháng)非編碼RNA：sno-lncRNAs，這是一類(lèi)細胞核富集，內含子衍生長(cháng)非編碼RNA（lncRNAs），序列兩端均是由snoRNA機器加工而成的。
snoRNA，也就是核仁小分子RNA（small nucleolar RNA），是一類(lèi)小分子非編碼RNA，且多富集于核仁，代謝穩定。典型的snoRNA大小約為60 -400 nt，可以與特定蛋白質(zhì)結合形成核糖核蛋白體（ribonucleoprotein paricles, snoRNP），在核糖體RNA前體的剪接加工和轉錄后修飾過(guò)程中起重要作用。
研究人員發(fā)現，在核酸外切修飾過(guò)程中，snoRNAs之間的序列并不會(huì )被降解，因此導致兩側為snoRNA基因序列的lncRNAs的積累，而這些序列沒(méi)有5‘帽子結構和3'poly（A）尾 。
這樣的RNAs在細胞和組織內廣泛表達，能通過(guò) box C/D 或 box H/ACA snoRNAs生成，更重要的是，患有Prader-Willi綜合征（PWS）病人體內，會(huì )特異性缺失基因組中編碼sno-lncRNAs （15q11-q13） 富集區域，PWS患者的sno-lncRNAs區域沒(méi)有定位在核仁，或者Cajal體中，而是積累在其合成的位置附近。
研究人員發(fā)現PWS緊密關(guān)聯(lián)區域存在五個(gè)sno-lncRNAs，它們在人源胚胎干細胞中表達量極高，且異常穩定。功能研究表明，這些sno-lncRNAs加工成熟后均聚集于其轉錄位點(diǎn)附近，形成一種全新的細胞核亞定位；它們同時(shí)還含有多個(gè)剪接調控因子Fox2蛋白的特異結合位點(diǎn)，從而可以像“海綿”一樣吸附細胞核內的Fox2，調節Fox2在細胞核內的局部濃度，進(jìn)而影響Fox2對特異mRNA底物的選擇性剪接調控。
幾乎所有哺乳動(dòng)物細胞的基因都由外顯子和內含子組成。一般認為，外顯子片段通過(guò)轉錄剪接成為具有功能的RNA，而內含子序列在剪接后被核酸酶快速降解，因此沒(méi)有生物學(xué)功能。這項最新研究成果證實(shí)了內含子來(lái)源的非編碼RNA序列既可以在剪接后穩定存在，又可以在細胞中發(fā)揮重要的調控作用。
Prader-Willi綜合征，又稱(chēng)為Prader-Labhar-Willi綜合征、愉快木偶綜合征、隱睪-侏儒-肥胖-智力低下綜合征、肌張力減退-智力減退-性腺功能減退與肥胖綜合征。該病癥1965年由Prader等首次報道，至今已報道的病例有數百例。主要病癥包括嬰幼兒期嚴重肌無(wú)力致喂養困難，外觀(guān)上雙額間距狹窄，杏仁形眼裂，上唇薄，嘴角向下等。
PWS綜合癥的病理機制至今不詳，而這些sno-lncRNAs在PWS綜合癥病人中完全缺失，從而提示這些新的RNA分子可能與PWS綜合癥的病理發(fā)生相關(guān)。因此這項研究也為進(jìn)一步了解PWS綜合癥的病理機制提供了新的研究思路。
陳玲玲研究組主要研究哺乳動(dòng)物細胞中lncRNAs的功能調控，并著(zhù)重研究其與細胞核亞結構的形成和對人源胚胎干細胞（hESCs）的命運決定的調控。他們曾在國際上最早報道lncRNA的功能和hESCs的命運決定密切相關(guān)等基礎上，近來(lái)利用國際前沿高通量測序技術(shù)發(fā)現了一系列干細胞特有的或全新的lncRNAs。
研究組計劃利用分子生物學(xué)、細胞生物學(xué)和生物化學(xué)的手段，以hESCs的多功能潛能性維持和分化為模型，研究這些lncRNAs的產(chǎn)生、功能調控及其在干細胞命運決定中的作用。研究獲得成果，不僅能夠豐富我們對lncRNAs在哺乳細胞基因組功能和機制的認識，也為hESCs的多功能性維持和命運改變提供一個(gè)全新水平的調控。（張迪）
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