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    增殖性瘢痕常發(fā)生于深Ⅱ度燒傷自行愈合的部位，此外也見(jiàn)于普通切口縫合后的切緣上。其特點(diǎn)是瘢痕高出皮面，形狀不規則，潮紅充血，質(zhì)堅韌，不向周?chē)L(cháng)擴張，往往在延續數月或數年以后開(kāi)始逐漸發(fā)生退化，軟化變平，顏色轉淡。瘢痕疙瘩是一種過(guò)度增生的異常瘢痕組織，隆起于皮膚表面，其內有大量膠原和基質(zhì)成分的沉淀和毛細血管的再生，且向周?chē)Ｆつw浸潤，術(shù)后易復發(fā)，并有永生化傾向。瘢痕疙瘩常由手術(shù)、燒傷、炎癥、身體異物等引起，有時(shí)在無(wú)任何損傷不自覺(jué)中即可發(fā)生，其病理基礎尚不完全清楚。增殖性瘢痕和瘢痕疙瘩是整形外科臨床上一個(gè)非常棘手的問(wèn)題，由于發(fā)病機制十分復雜，治療方面尚無(wú)突破性進(jìn)展。

    一、外科治療

    早在1844年Druit就利用手術(shù)切除來(lái)治療瘢痕疙瘩。但該法術(shù)后復發(fā)率高，一些隨訪(fǎng)研究表明其復發(fā)率在45%～100%，其總體復發(fā)率常常在90%以上。其原因是手術(shù)會(huì )刺激膠原蛋白合成，易形成更大的瘢痕。故目前單純手術(shù)切除已被摒棄，僅在某些特殊情況下施行，如嚴重影響功能、自覺(jué)癥狀難以忍受、發(fā)生癌變等。改進(jìn)手術(shù)方式和細節可減少復發(fā)率，如：皮片移植或皮瓣轉移、皮膚軟組織擴張術(shù)、皮內或皮下減張縫合、無(wú)創(chuàng )操作等。Chrisostomidis等通過(guò)瘢痕內切除纖維后成型加壓治療外耳瘢痕疙瘩，取得了較好的療效。目前的共識是將手術(shù)方法與多種非手術(shù)方法聯(lián)合綜合治療，可明顯減少復發(fā)率，常取得較好的效果。

    二、物理療法

    1. 壓力：1894年Rayer首先報道了壓力療法治療增殖性瘢痕和瘢痕疙瘩，目前已成為增生性瘢痕的標準和首選治療方法，常用于非功能部位增生性瘢痕和瘢痕疙瘩。壓力治療時(shí)壓力必須持續有效>24 mm Hg（超過(guò)25 mm Hg毛細血管壓力水平）以上。有效的壓力致使血流淤滯，組織缺氧使肌成纖維細胞退化，釋放溶酶體酶有利于蛋白黏多糖的水解。單純壓力治療的有效率為60%～85%，手術(shù)切除后聯(lián)合壓力治療的有效率為90%～100%。故目前常常使用壓力療法和其他方法聯(lián)合使用，Steinstraesser等報道38例患者外用硅凝膠膜敷貼后穿彈力衣，隨訪(fǎng)18個(gè)月效果良好，副作用小。加壓療法的缺點(diǎn)是不適用于屈曲或經(jīng)常活動(dòng)的部位，患者有不適感，需要持續使用等。

    2. 放療：Debeurman和Gongerot在1906年首先使用X射線(xiàn)治療瘢痕疙瘩，開(kāi)創(chuàng )了放療瘢痕疙瘩的新療法，目前是治療瘢痕疙瘩的常用主要方法，可大大減少瘢痕疙瘩手術(shù)切除后復發(fā)率。其作用機制是通過(guò)射線(xiàn)誘導瘢痕成纖維細胞和血管內皮細胞凋亡，抑制血管再生使細胞外基質(zhì)合成減少。手術(shù)后放療總劑量推薦為10～30 Gy,其預防復發(fā)的有效率可達97%。由于成纖維細胞一般在術(shù)后48～72 h內即遷入創(chuàng )面，故放療最好在手術(shù)當天或術(shù)后48 h內開(kāi)始。普遍認為手術(shù)加放療是治療瘢痕疙瘩的最佳方法。目前常用的射線(xiàn)源為淺層X(jué)射線(xiàn)和β射線(xiàn)，X射線(xiàn)因為射線(xiàn)能量和對組織作用的深淺不易掌握而較少應用，臨床常用的為β射線(xiàn)。電子加速器和核素32P、60Co、90Sr均能產(chǎn)生β射線(xiàn)。單獨放療效果不確切，有效率10%～79%，平均56%。手術(shù)切除輔以放療有效率大大提高，可達50%以上，平均達76%。放療禁用于兒童和孕婦，并禁用于瘢痕疙瘩下有內臟器官的位置。Mizuno等認為放療后皮膚腫瘤的發(fā)生率增加，但大規模多中心的臨床試驗證明，瘢痕疙瘩放療與腫瘤無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。

    3. 激光：應用激光治療瘢痕疙瘩和增生性瘢痕已有20多年歷史，目前是治療瘢痕很有前景且在不斷更新的治療模式。隨著(zhù)醫用激光技術(shù)的不斷發(fā)展，產(chǎn)生了更多、更新和更有效的激光治療技術(shù)。其治療原理是利用激光的燒灼、氣化、切割、凝固等技術(shù)祛除瘢痕組織或損傷瘢痕內血管、抑制膠原合成、抑制成纖維細胞的增殖及誘導細胞凋亡，從而達到治療瘢痕的目的。脈沖染料激光對病理性瘢痕的治療有較好療效，Kono等對13例曾經(jīng)保守治療（加壓治療、局部激素注射治療等）無(wú)效的增生性瘢痕患者皮損行脈沖染料激光治療，隨訪(fǎng)3個(gè)月，皮損韌性及質(zhì)地有明顯改善，紅斑減輕，臨床有效率為84%。目前一種新的激光治療技術(shù)，CO2點(diǎn)陣激光治療瘢痕已廣泛應用于臨床，特別是對痤瘡瘢痕有獨到的療效。一般需治療3～5次，每次間隔3個(gè)月左右。

    4. 冷凍：最早采用冷凍療法治療病理性瘢痕始于1931年。冷凍既可作為單一方法治療瘢痕疙瘩，也可聯(lián)合其他方法進(jìn)行綜合治療。冷凍治療后大致經(jīng)過(guò)冷凍凝結、炎癥反應、組織壞死、創(chuàng )面修復幾個(gè)過(guò)程，一般只適用于病程短、面積較小的瘢痕疙瘩。Rusciani等用該法治療166個(gè)瘢痕疙瘩部位，治療1～9次，平均隨訪(fǎng)48.6個(gè)月，治愈率14.5%，有效率79.5%，取得了滿(mǎn)意療效。由于冷凍療法不易掌握治療深度，副作用及不良反應較多，如形成水皰、傷口愈合延遲、皮膚萎縮及色素沉著(zhù)和脫失、或引起瘢痕增生等，故目前已較少應用于臨床病理性瘢痕的治療。

    5. 硅膠膜：硅凝膠膜敷貼治療瘢痕疙瘩和增生性瘢痕已有近30年的歷史。1983年，Perkins等首次報道使用硅凝膠膜治療燒傷后瘢痕，之后很多成功的治療也相繼報道。在使用硅凝膠時(shí)應注意，硅凝膠每天至少使用12 h，或24 h持續使用，通常在持續使用4～6個(gè)月后起到治療作用。具體作用機制還不十分清楚，可能的作用機制為硅膠膜貼敷可造成瘢痕組織低氧，限制皮膚表面水分的丟失及增加角質(zhì)層的水合作用。有文獻報道硅膠治療4周后疼痛瘙癢明顯減輕，12周后完全消失。硅凝膠膜結合其他方法進(jìn)行綜合治療如使用彈力衣和彈力繃帶等常可提高療效，減少復發(fā)，同時(shí)硅凝膠膜良好的順應性和延展性，適用于任何部位瘢痕，特別適合于兒童增生性瘢痕的預防和治療。

    三、藥物療法

    1. 皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物：Baker和Whitaker于1950年首先局部應用皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物，從而開(kāi)辟了增殖性瘢痕和瘢痕疙瘩治療的新途徑。1960年Conway等對這種治療方法進(jìn)行了系列研究，顯示出良好的治療效果。目前皮質(zhì)類(lèi)固醇激素是治療瘢痕疙瘩最經(jīng)典、最常用、最有效的藥物之一，文獻報道治療有效率為50%～100%，復發(fā)率為9%～50%。最常用的類(lèi)固醇制劑是去炎舒松，療效也較肯定。一般2周注射治療1次，連續治療5次左右常可產(chǎn)生明顯的效果，臨床上常和其他治療方法相結合如手術(shù)、激光或壓力治療等。其治療機制有學(xué)者認為去炎松能增加膠原的降解，這種膠原溶解增加可能是因為去炎松減少蛋白酶抑制劑α2巨球蛋白和α1抗胰酶蛋白的水平所致。糖皮質(zhì)激素治療的局部不良反應主要有疼痛、色素沉著(zhù)或脫失、皮膚萎縮、毛細血管擴張、婦女月經(jīng)失調、注射部位破潰或鈣化等。

    2. 抗腫瘤藥物：瘢痕疙瘩很多特性類(lèi)似于腫瘤，很多抗腫瘤藥物對其有獨到的療效。這類(lèi)藥物可干擾細胞核酸合成，破壞DNA復制，阻止細胞分裂增殖。
    （1）博來(lái)霉素：Saray等報道14例瘢痕疙瘩患者，對去炎舒松治療效果不佳，分別給予博來(lái)霉素多點(diǎn)注入病損內，結果經(jīng)過(guò)2～6次的治療后顯示瘢痕的外觀(guān)及癥狀都得到了明顯改善。
    （2）5-氟尿嘧啶（5-FU）：為一種細胞周期特異性藥物，可以抑制成纖維細胞的增殖及其合成膠原的能力，同時(shí)能降解膠原，從而達到治療瘢痕疙瘩的目的。常和硅凝膠聯(lián)合使用以達到最大治療效果。
    （3）絲裂霉素C：有研究顯示絲裂霉素C通過(guò)調節cyclin D1/CDK4/P27細胞周期調控通路，抑制瘢痕疙瘩成纖維細胞增殖而發(fā)揮治療瘢痕疙瘩的作用，隨訪(fǎng)發(fā)現此藥可明顯抑制術(shù)后復發(fā)率。
    （4）平陽(yáng)霉素：有報道用平陽(yáng)霉素局部注射入瘢痕疙瘩內，可直接干擾細胞組織的新陳代謝，抑制成纖細胞增殖，使血管閉塞，血流中斷，營(yíng)養缺乏，最后瘢痕組織萎縮，患者自覺(jué)癥狀消失，起到有效的治療作用。

    3. 生物制劑與細胞因子：
    （1）干擾素（IFN）：對瘢痕形成有影響的細胞因子中，IFN研究的最多，也最早應用于臨床，且具有良好的療效。其中干擾素-α2b（IFN-α2b）和干擾素-γ（IFN-γ）對病理性瘢痕均有副性調節作用。
    （2）堿性成纖維細胞生長(cháng)因子（bFGF）：Granstein等通過(guò)局部注射bFGF于瘢痕組織，3次后瘢痕塊縮小到原瘢痕組織塊的1/3或1/2且變軟，HE染色見(jiàn)有大量成纖維細胞，粗大密集的膠原束結構大部分消失。
    目前生物制劑臨床應用于瘢痕的治療尚不普遍，臨床效果也不確切，技術(shù)環(huán)節尚不成熟，還需要進(jìn)一步深入研究。

    4. 免疫制劑：
    （1）咪喹莫特：研究發(fā)現咪喹莫特可通過(guò)上調部分凋亡基因、抑癌基因來(lái)抑制瘢痕疙瘩成纖維細胞的增殖，并能抑制Ⅰ型和Ⅲ型前膠原的產(chǎn)生。5%咪喹莫特乳膏能增加局部細胞因子如白細胞介素-6（IL-6）和干擾素-α（IFN-α）的產(chǎn)生，從而抑制膠原產(chǎn)生。
    （2）曲尼斯特：曲尼斯特是一種抗過(guò)敏藥，可抑制肥大細胞釋放組胺和前列腺素，抑制瘢痕疙瘩成纖維細胞的膠原合成。研究證實(shí)，通過(guò)電離子使曲尼司特進(jìn)入瘢痕疙瘩皮損內進(jìn)行治療，可使患者疼痛、瘙癢癥狀減輕。
    （3）維甲酸：有研究顯示維甲酸及其衍生物對體外培養的瘢痕成纖維細胞有明顯的抑制作用，能顯著(zhù)地抑制膠原合成。全身應用維甲酸治療增殖性瘢痕和瘢痕疙瘩也有相關(guān)報道，顯示出較好的治療效果，包括癥狀解除、顏色改善、瘢痕變小等。

    5. 其他藥物：
    （1）維生素E（VitE）：全身使用VitE似乎可抑制炎性反應，減少成纖維細胞數量以及膠原的積聚，它可使堅硬的瘢痕疙瘩快速軟化從而減少瘢痕組織的形成。但報道的結果差異較大，僅停留在試驗研究階段，其臨床治療作用尚待進(jìn)一步研究。
    （2）積雪草苷：積雪草苷被認為能干擾瘢痕疙瘩內成纖維細胞的代謝，使其成為正常成纖維細胞，由EL-Hefnawi在1962年首先使用報道。Bosse利用口服積雪草苷治療瘢痕，發(fā)現27例患者中有22例瘢痕得到改善。因此認為這種藥物可以作為瘢痕治療的輔助用物。臨床上積雪草甙有口服和外用制劑，對病理性瘢痕的治療均有一定的療效。
    （3）其他如鈣離子拮抗劑維拉帕米、秋水仙素、抗組胺藥苯海拉明以及鋅劑等也有治療增殖性瘢痕和瘢痕疙瘩的相關(guān)報道，但因效果不確切臨床上很少使用。

    四、基因治療

    研究表明，與瘢痕疙瘩相關(guān)凋亡調節基因主要有p53、Fas與FasL、caspase家族、bcl-2家族等。在此基礎上，相應的基因治療也得到了長(cháng)足的發(fā)展。主要包括：導入自殺基因、調節膠原代謝、基因免疫治療及導入相關(guān)增殖-凋亡調控基因。魯峰等應用常規腺病毒和細菌內重組腺病毒攜帶Fas基因注射裸鼠皮下的瘢痕疙瘩組織輔以Fas單克隆抗體治療，結果發(fā)現瘢痕疙瘩組織塊明顯縮小，和對照組相比較差異具有統計學(xué)意義。Kim等用反轉錄因子誘導β生長(cháng)因子抑制其介導的Ⅰ型膠原基因表達，從而殺傷增生性瘢痕的成纖維細胞。目前反義核酸技術(shù)的廣泛應用為瘢痕的基因治療開(kāi)辟了新的天地。反義核酸技術(shù)是導入某基因的互補寡核苷酸，通過(guò)特異性反義作用，與相應基因mRNA或DNA結合，從而抑制基因復制和轉錄，進(jìn)而達到治療的目的。基因治療目前絕大多數仍處于實(shí)驗階段，距離臨床上廣泛應用，還有相當一段距離。

    五、結語(yǔ)與展望

    在增殖性瘢痕和瘢痕疙瘩研究中，仍有一些實(shí)際問(wèn)題：
    （1）沒(méi)有可靠的實(shí)驗動(dòng)物模型特別是瘢痕疙瘩動(dòng)物實(shí)驗模型；
    （2）很多研究沒(méi)有明確區分增殖性瘢痕和瘢痕疙瘩，診斷標準不統一，使其結果可信性降低；
    （3）增殖性瘢痕具有自然消退的性質(zhì)，因此一些藥物的治療作用很可能僅代表瘢痕的生物學(xué)變化；
    （4）隨訪(fǎng)時(shí)間不統一，初期和長(cháng)期效果缺乏綜合評價(jià)；
    （5）沒(méi)有統一的瘢痕預后評價(jià)標準。
    所有這些均影響瘢痕的研究和治療效果的評估。

    目前看來(lái)，病理性瘢痕最佳的治療方案仍是幾種方法的聯(lián)合應用，如將類(lèi)固醇，手術(shù)切除，硅凝膠，壓力治療及放療等各種有效的方法進(jìn)行聯(lián)合。普遍的共識是：類(lèi)固醇、手術(shù)切除和壓力治療可作為一線(xiàn)治療方法，硅凝膠及放療可作為二線(xiàn)治療方法，但其他治療如激光和基因療法正顯示出良好和廣闊的治療前景。目前，對瘢痕疙瘩的研究已深入到分子及基因水平，有研究表明端粒酶逆轉錄酶（hTERT）在瘢痕疙瘩成纖維細胞中有高表達，端粒酶活性明顯增高，在瘢痕疙瘩發(fā)病過(guò)程中很可能存在端粒酶機制，并應用INF-α2b對瘢痕疙瘩成纖維細胞端粒酶進(jìn)行分子調控，取得較滿(mǎn)意結果。近年來(lái)研究已證明很多基因參與了瘢痕的形成，其中原癌基因和抑癌基因，生長(cháng)因子，凋亡相關(guān)基因，信號調控分子相關(guān)基因等在病理性瘢痕發(fā)病過(guò)程中起重要作用。雖然很多確切的機制尚未完全明確，但隨著(zhù)研究的進(jìn)一步深入以及細胞生物學(xué)，分子生物理論與技術(shù)的發(fā)展提高，必將闡明病理性瘢痕的致病機制，并為臨床預防和治療帶來(lái)新的突破。（中華臨床醫師雜志2012年9月6卷18期 黃勇）