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    阿糖胞苷（AraC）為嘧啶類(lèi)抗代謝藥，對急性粒細胞性白血病有效，對惡性淋巴瘤、卵巢癌、消化道癌也有效，是目前最有效的抗血液腫瘤藥物之一。阿糖胞苷常規劑量200mg/（m2.次）]，間歇靜注每日2mg/kg，持續靜滴每日0.5mg～1mg/kg，1h～24h內滴注完。鞘內注射治療腦膜白血病50mg/次，2次～3次/周。老年急性髓細胞白血病（AML）患者以常規劑量AraC（200mgm2）靜脈輸注。本文重點(diǎn)介紹阿糖胞苷的神經(jīng)毒性與防止。

    阿糖胞苷在抗腫瘤藥物中是不良反應發(fā)生率較高的藥物之一，由于化療劑量強度增加所產(chǎn)生的不良反應已日益受到臨床上的廣泛關(guān)注，主要表現為胃腸道不良反應（惡心、嘔吐、腹瀉）；肝功能異常；白細胞、血小板減少的骨髓抑制反應；中樞神經(jīng)系統毒性反應（頭疼、嗜睡、淡漠、注意力不集中等大腦癥狀或眼球震顫、輪替運動(dòng)、共濟失調等小腦癥狀）；眼毒性（角膜渾濁、著(zhù)色）；局部反應（血栓性靜脈炎）以及皮疹、發(fā)熱。其中神經(jīng)毒性的發(fā)生率隨著(zhù)劑量的增加而增大，治療風(fēng)險也加大。

    1.阿糖胞苷不同劑量治療引起的神經(jīng)損傷

    1.1 常規劑量治療引起的神經(jīng)損傷

    兒童急性白血病獲得長(cháng)期持續完全緩解的關(guān)鍵是進(jìn)行早期連續強烈化療和對中樞神經(jīng)系統白血病（CNSL）的有效預防。阿糖胞苷為最有效的抗血液腫瘤藥物之一，尤其大劑量阿糖胞苷的應用，明顯提高了白血病患兒的長(cháng)期生存率，但因其毒副反應大也限制了它的廣泛應用。應用常規劑量阿糖胞苷時(shí)神經(jīng)毒性不多見(jiàn)。

    1.2 中劑量治療引起的神經(jīng)損傷

    近20年來(lái)，對中劑量阿糖胞苷（MDAraC）為主的聯(lián)合化療方案用于A(yíng)ML的誘導緩解和緩解后的鞏固治療以提高誘導緩解率和無(wú)病生存（DFS）已達共識。但是，由于化療劑量強度增加所產(chǎn)生的不良反應已日益受到臨床上的廣泛關(guān)注。MDAraC常見(jiàn)的不良反應是骨髓抑制，次為皮膚、眼部、胃腸道和中樞神經(jīng)系統（CNS）方面的表現，這些不良反應與使用劑量、滴注時(shí)間及用藥次數等密切相關(guān)。尤其是CNS,因為MDAraC可透過(guò)血腦屏障，且腦脊液中的胞苷脫氨酶濃度低，使AraC不易分解。AraC4.5g/m2,q12h用6天，67%出現嚴重的CNS毒性，主要表現為小腦功能紊亂，如眼球震顫、輪替運動(dòng)和共濟失調及大腦癥狀如頭痛、嗜睡、淡漠和注意力不集中等。因此，選擇適宜的劑量，及時(shí)作出診斷是防止嚴重CNS毒副反應的關(guān)鍵。使用單光子發(fā)射體層攝影術(shù)（SPECT）發(fā)現彌漫性不均勻腦低灌注是MDAraC中樞神經(jīng)系統毒性反應的唯一早期表現。腦電圖有彌漫性慢波和腦脊液常規有非特異性蛋白的升高亦有助于診斷。當出現中樞神經(jīng)系統不良反應時(shí)應停藥，并予激素治療。

    1.3 大劑量治療引起的神經(jīng)損傷

    阿糖胞苷的中樞神經(jīng)系統毒性反應可表現為頭疼、嗜睡、淡漠、注意力不集中等大腦癥狀和（或）表現為眼球震顫、輪替運動(dòng)、共濟失調等小腦癥狀。也有文獻報道精神萎靡不振、輕微頭痛、伸手及握物顫抖等癥狀，均于停藥數天后癥狀消失，未出現驚厥、昏迷等嚴重神經(jīng)毒癥狀。由于神經(jīng)系統毒性為劑量限制性，當阿糖胞苷累積劑量小于24g/m2時(shí)，可無(wú)神經(jīng)毒性表現，而其累積劑量達到48g/m2時(shí)，可出現不可逆性神經(jīng)系統毒性，且有生命危險。

    近年來(lái)對兒童急性淋巴細胞性白血病（ALL）和晚期非霍奇金淋巴瘤（NHL）及時(shí)進(jìn)行大劑量阿糖胞苷（HDAraC）強化治療，可以顯著(zhù)提高其臨床治愈率，但毒性反應也隨著(zhù)其劑量的增大而增加。HDAraC治療時(shí)其血藥濃度可從常規劑量時(shí)的0.5μmol/L增加至100μmol/L,且AraC易透過(guò)血腦屏障，靜脈給藥其腦脊液中藥物濃度為血漿中的40%,而腦脊液中缺乏脫氨酶，HDAraC治療時(shí)其AraC活性代謝產(chǎn)物AraCTP在腦脊液中水平可持續24小時(shí)。

    大劑量阿糖胞苷可引起短暫的神志木訥，雙手麻木等神經(jīng)系統損傷癥狀。另有文獻報道靜脈滴注大劑量阿糖胞苷（2000mg.d-1,共6000mg）后第12天即出現雙下肢麻木感，表明此時(shí)患者中樞神經(jīng)系統已受到影響。阿糖胞苷雖然靜脈滴注時(shí)血中消除較快，但靜脈滴注時(shí)藥物可通過(guò)血腦屏障，腦脊液中濃度為血漿中的40%。同時(shí)，因腦脊液中脫氨酸含量低，其t1/2延長(cháng)，可達11h。這說(shuō)明，大劑量使用阿糖胞苷是引起中樞神經(jīng)系統毒性反應重要原因。此外阿糖胞苷還可刺激嘔吐中樞引起嘔吐，嚴重時(shí)可致水和電解質(zhì)紊亂，使患者對化療的耐受性降低。

    2.阿糖胞苷鞘內注射引起的神經(jīng)損傷

    急性白血病在化療過(guò)程中，大部分化療藥物不能通過(guò)血腦障礙，因此中樞神經(jīng)系統白血病（CNSL）是造成患者治療失敗或復發(fā)的一個(gè)重要因素。除顱腦放射治療外，治療和預防CNSL的另一重要措施是進(jìn)行鞘內注射，使藥物在中樞神經(jīng)系統達到有效濃度，殺死白血病細胞，從而達到治療作用。近年來(lái)采用鞘內注射治療和預防CNSL取得了較好療效，但鞘內注射有一定的不良反應，如：頭痛、惡心、嘔吐、發(fā)熱等。

    鞘內化療相關(guān)的脊髓病變已受到臨床醫生關(guān)注，阿糖胞苷單獨鞘內注射或聯(lián)合甲氨喋呤鞘內注射均有引起脊髓病變的報道。其臨床表現為進(jìn)行性雙下肢無(wú)力癱瘓、上升性感覺(jué)缺失以及尿便失禁。臨床程度從雙下肢輕癱至發(fā)生呼吸肌受累，嚴重者可短時(shí)間內發(fā)展為四肢全癱、腦干功能障礙以致死亡；其預后多數癥狀可完全或部分緩解，少數可持續惡化；發(fā)病時(shí)間可短至幾分鐘、長(cháng)至數周。脊髓病變的神經(jīng)病理改變包括脊髓壞死、微血管病變、脊索軸突彌漫性腫脹。這些病理改變通常在脊髓的外1/3,根據病變程度不同可以累及部分或整個(gè)脊髓。脊髓病變的病理生理機制尚不明確，可能與三方面有關(guān)。腦脊液滲透壓突然改變，藥物直接毒性作用或鞘內注射治療的刺激作用。

    鞘內注射最常見(jiàn)的反應是急性蛛網(wǎng)膜炎（也稱(chēng)化學(xué)性腦膜炎），多見(jiàn)于鞘內注射后12小時(shí)內發(fā)病，表現為頭痛、惡心、嘔吐、頸強直、發(fā)熱、背痛、嗜睡及其他顱內壓增高，中性粒細胞增多，蛋白增加。蛛網(wǎng)膜炎的發(fā)生因受許多因素的影響，包括藥物稀釋劑，給藥方法，藥物劑量與質(zhì)量，藥代動(dòng)力學(xué)等。鞘內注射后腦脊液的流出及注入藥液，致使顱內壓力與脊髓腔內壓力失去平衡，腦組織常向壓力低處流入，因此病人常發(fā)生頭痛、嘔吐，但不伴發(fā)熱，但化療藥物破壞白細胞，釋放出內原性致熱原可引起體溫升高。穿刺進(jìn)針處的硬脊膜留有針眼，腦脊液不斷流出，使顱壓降低，顱內血管擴張而發(fā)生頭痛、嘔吐。鞘內注射一般同全身化療同時(shí)進(jìn)行，加重了不良反應的癥狀。注入藥物不純或穿刺時(shí)將皮膚上的碘酒帶入腦脊液，穿刺失敗、出血等原因，均能造成對腦脊液的刺激，腦脊液分泌增加而使顱內壓升高引起頭痛、嘔吐、發(fā)熱等。

    3.阿糖胞苷老年人給藥的特點(diǎn)

    老年人ANLL起病緩慢，癥狀不典型，常延誤就診時(shí)間；同時(shí)老年人骨髓造血組織質(zhì)與量下降，各系列正常細胞增生低下，對常規劑量及或較大劑量的聯(lián)合化療耐受性降低，化療時(shí)常導致粒缺，并發(fā)多種感染，而且老年人主要臟器功

    能減弱，貧血較著(zhù)，故其心肺、肝腎功能適應能力下降，化療后貧血、出血傾向明顯，在原有動(dòng)脈硬化基礎上，白血病細胞浸潤、顱內出血、心肺功能衰竭等并發(fā)癥多，故目前主張其化療方案及劑量應個(gè)體化或小劑量溫和化療。

    4.肝腎功能不全時(shí)對毒性的影響

    若患者既往均無(wú)中樞神經(jīng)系統感染史，亦無(wú)中樞神經(jīng)系統白血病（CNSL）及頭部放療史，血腦屏障未受明顯破壞，而且化療前肝、腎功能正常，有利于阿糖胞苷在體內快速代謝，可大大減少其對中樞神經(jīng)系統的毒性作用，反應較輕且可逆。

    5.阿糖胞苷不良反應的防止

    由于阿糖胞苷鞘內注射相關(guān)的神經(jīng)毒性的機制尚不明確且較難預測，因此在臨床應用中應注意避免大劑量鞘內注射和短時(shí)間多次重復鞘內注射，盡量避免聯(lián)合用藥鞘內注射，或同時(shí)給予放射治療以及全身大劑量化療。大劑量使用阿糖胞苷至出現不良反應（ADR），有一個(gè)潛伏期（約11d），出現ADR后，臨床癥狀呈進(jìn)行性加重，最終導致癱瘓，同時(shí)ADR范圍擴大至泌尿系統及消化系統（大小便障礙），臨床上應引起注意，盡早作出應對措施[13]。

    鞘內注射可提高腦脊液藥物的濃度，治療作用起效快，方法簡(jiǎn)單、比較安全、全身反應小，病人易于接受。鞘內注射一般同全身化療同時(shí)進(jìn)行，加重了不良反應的發(fā)生，因此，應重視鞘內注射前后的觀(guān)察及護理，減少和減輕不良反應。鞘內注射時(shí)要嚴格無(wú)菌操作技術(shù)，消毒時(shí)脫碘要徹底，選用藥物要精制純凈，稀釋液要嚴格控制，定位準確，爭取一次穿刺成功。推藥一定要慢，并隨時(shí)觀(guān)察病人的面色、心律、呼吸等；鞘內注射后密切觀(guān)察化療藥物所致的毒性反應，如頭痛、嘔吐、嗜睡、抽搐、發(fā)熱等；鞘內注射后去枕平臥4～6小時(shí)，以免引起低顱壓性頭痛或其他并發(fā)癥。發(fā)現有顱內高壓癥狀時(shí)，要及時(shí)處理。也可在術(shù)前用脫水劑，以防顱內壓突然降低引發(fā)腦疝。

    甲氨蝶呤和阿糖胞苷聯(lián)合鞘內注射，可增加抗癌活性，提高療效，在臨床應用甚廣。但這兩藥混合是臨床聯(lián)合鞘內注射引起不良反應較多的主要原因。正確的給藥方法是在甲氨蝶呤使用前24h或使用后10min,注射阿糖胞苷。

    治療過(guò)程中一旦發(fā)生相關(guān)神經(jīng)毒性并發(fā)癥，應及時(shí)停藥并避免再應用，積極進(jìn)行支持治療。此外，應用阿糖胞苷鞘內注射治療時(shí)，應注意監測腦脊液中藥物水平，確保在下次鞘內注射時(shí)其濃度已降至安全劑量范圍，以免藥物濃度過(guò)高引起神經(jīng)的直接毒性作用。合并感染時(shí)，及時(shí)作病原學(xué)檢查，盡早應用足量、強效、廣譜抗生素。

    白血病患者在HDAra-C治療時(shí)只要采用較全面的不良反應防止措施，即可明顯降低化療毒性反應的發(fā)生率和強度，避免化療相關(guān)性死亡，使ALL和晚期NHL患者早期接受連續強烈化療成為可能，從而提高此類(lèi)疾病的長(cháng)期持續緩解率和臨床治愈率。