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    高鐵血紅蛋白（methemoglobin，MetHb）是遺傳因素或吸收毒性化合物后由紅細胞產(chǎn)生的，其含量超過(guò)一定水平即可引起高鐵血紅蛋白血癥（methemo globinemia），分為獲得性和遺傳性?xún)纱箢?lèi)。遺傳性高鐵血紅蛋白血癥（hereditarymethemoglobinemia，HM）在國內外被列為罕見(jiàn)病。近年來(lái)，由于酶檢測技術(shù)的進(jìn)步，有關(guān)HM的報道越來(lái)越多，其發(fā)病機制、臨床分型及治療方面的研究備受?chē)鴥韧鈱W(xué)者的重視，其中有關(guān)NADH-細胞色素65還原酶（NADH-dependent Cytochrome65 reductase,NADH-Cytb5R）基因突變的研究獲得了很大的進(jìn)展。

    1.有關(guān)概念

    1.1 高鐵血紅蛋白

    血紅蛋白（Hb）由珠蛋白和亞鐵血紅素組成，與氧結合生成氧合Hb。MetHb是去氧或氧合Hb中血紅素基團的鐵離子從二價(jià)鐵被氧化為三價(jià)鐵的Hb衍生物。正常情況下，RBC內有少量Hb會(huì )持續而緩慢地氧化成含三價(jià)鐵的MetHb。MetHb在每一血紅素部分的鐵原子有一凈正電荷，使它易于小的陰離子配體如CN-、N-、F-及Cl-結合，而與Hb的典型配體如O2及CO幾乎沒(méi)有親合力，從而降低血液的攜氧能力并且導致組織中氧氣釋放障礙，氧離曲線(xiàn)左移，造成功能性的貧血和Hb氧合障礙。

    1.2 高鐵血紅蛋白血癥

    RBC上具有一系列的酶或非酶促還原系統，保證MetHb的還原能力遠遠超越Hb的氧化能力（MetHb還原速度為5%Hb總量/h，而Hb氧化的正常速度約為0.02%～0.12%Hb總量/h），體內MetHb始終處于一定的平衡狀態(tài)（MetHb正常值：早產(chǎn)兒小于2.2%Hb總量；1歲以?xún)刃∮?.0%～1.5%Hb總量；1歲以后小于1%Hb總量）。酶促還原系統包括NADH-Cytb5R和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）脫氫酶介導的還原途徑，兩者分別占機體總還原能力的67%和5%，后者在正常生理情況下不是主要的還原途徑，僅在外來(lái)電子傳遞物（如亞甲藍）存在時(shí)才能發(fā)揮作用；非酶促還原系統主要有維生素C和谷胱甘肽，二者分別占機體總還原能力的16%和12%。由此可見(jiàn)MetHb還原過(guò)程主要依賴(lài)NADH-Cytb5R，一旦缺乏此酶，將導致MetHb的異常堆積。當MetHb生成過(guò)多及還原障礙時(shí)，MetHb和Hb的比例失衡，超過(guò)上述水平即形成高鐵血紅蛋白血癥。

    1.3 NADH-Cytb5R

    又稱(chēng)NADH-MetHb還原酶或二磷酸吡啶核苷黃遞酶（diphosphopyridine nucleotide diaphorase，DPND），經(jīng)Hultquist和Passon等人的研究發(fā)現，該酶并不能直接還原MetHb而需要有細胞色素b5（cytochromeb5，Cytb5）作為電子傳遞體，自20世紀80年代后即改稱(chēng)為NADH-Cytb5R。

    1.3.1 NADH-Cytb5R的分子結構
    NADH-Cytb5R基因位于22號染色體長(cháng)臂（22q13-qter），全長(cháng)31kb，含9個(gè)外顯子和8個(gè)內含子，其cDNA全長(cháng)1974bp，有903bp的開(kāi)放閱讀框，編碼301個(gè)氨基酸。NADH-Cytb5R是含有黃素的單鏈蛋白，它在體內有兩種形式：一是可溶型，存在于紅細胞胞漿內，由275個(gè)氨基酸殘基組成，可使MetHb還原；另一種為膜結合型，主要結合于線(xiàn)粒體外膜和內質(zhì)網(wǎng)膜上，含300個(gè)氨基酸殘基，是可溶型NADH-Cytb5R分子的N端多了一個(gè)含25個(gè)氨基酸殘基的疏水肽段所構成。目前認為兩型NADH-Cytb5R是由同一基因編碼，具有相同的催化活性，但有兩個(gè)啟動(dòng)子，分別轉錄產(chǎn)生不同的mRNA，各自翻譯成可溶型和膜結合型NADH-Cytb5R。
    注：（1）需要NADPH參與，而NADPH的產(chǎn)生大部分依賴(lài)于磷酸戊糖途徑，即需要葡萄糖6-磷酸脫氫酶的參與。（2）需要NADPH-MetHb還原酶。

    1.3.2 NADH-Cytb5R的主要功能
    NADH-Cytb5R的主要生化功能是將NADH上的電子轉移至Cytb5上，生成還原型Cytb5，后者無(wú)需酶催化直接將電子轉移給MetHb，使三價(jià)鐵還原為二價(jià)鐵。除此之外，NADH-Cytb5R還參與體內脂類(lèi)代謝，如脂肪酸的去飽和延伸、膽固醇合成以及由P450介導的體內藥物代謝等生化過(guò)程。

    1.3.3 NADH-Cytb5R的基因突變
    NADH-Cytb5R基因的錯義突變可導致NADH-Cytb5R活性降低或穩定性下降（容易被降解）。自20世紀80年代以來(lái)，日本以及其他一些國外學(xué)者對NADH-Cytb5R基因的突變類(lèi)型進(jìn)行分析，發(fā)現一些不同的突變類(lèi)型，其中多數為點(diǎn)突變，其次是堿基缺失。迄今為止，國內外學(xué)者在患者中已發(fā)現40多種不同的基因突變，包括在我國發(fā)現的4種突變類(lèi)型（即R57Q、L72P、C203Y和M176T），其中M176T（ATG→ACG）為最新發(fā)現突變類(lèi)型。

    2.遺傳性高鐵血紅蛋白血癥的臨床表現

    廣義的HM包括：血紅蛋白M（HbM）癥、個(gè)別不穩定血紅蛋白所引起的異常血紅蛋白血癥、遺傳性Cytb5缺陷及NADH-Cytb5R缺陷所致的HM，其中以后者最為多見(jiàn)，也最為重要。

    該病典型的臨床表現是皮膚、粘膜出現灰藍色發(fā)紺，而不伴有心肺疾患和其它癥狀，臨床上易誤診為心肺疾病或神經(jīng)系統的疾病。臨床表現與血MetHb的水平相關(guān)：MetHb占10%～15%Hb總量時(shí)，皮膚、粘膜開(kāi)始出現紫紺；含量達20%～30%，可出現乏力、頭昏、頭痛、心動(dòng)過(guò)速等癥狀；含量達30%～40%則出現缺氧的表現；超過(guò)60%Hb總量時(shí)有明顯缺氧，如全身抽搐、嗜睡、昏迷、呼吸衰竭等中樞神經(jīng)癥狀，若搶救不及時(shí)，可發(fā)展為呼吸循環(huán)衰竭甚至死亡。癥狀的嚴重程度完全取決于組織缺氧的程度，若合并降低血氧分壓的疾病（貧血、先天性心臟病）可加重高鐵血紅蛋白血癥。

    正常人在接觸氧化劑時(shí)，一般不至于引起高鐵血紅蛋白血癥，而新生兒和小嬰兒由于體內胎兒血紅蛋白的存在及NADH-Cytb5R的活性暫時(shí)減少（新生兒時(shí)期NADH-Cytb5R的活性?xún)H為成人的60%，在4月齡時(shí)仍明顯低于成人水平），對此類(lèi)藥物比較敏感，可能出現高鐵血紅蛋白血癥。雜合子型NADH-Cytb5R缺陷者平時(shí)不出現紫紺，服用氧化性藥物后較正常人容易出現癥狀。

    2.1 NADH-Cytb5R缺陷所致的高鐵血紅蛋白血癥

    本癥為22號染色體隱性遺傳性疾病，1845年Francois首次報道，雖少見(jiàn)但全球分布，迄今世界各地已報道不下數百例，尚無(wú)流行病學(xué)數據，但有研究證實(shí)在愛(ài)斯基摩人和美洲印第安人中NADH-Cytb5R缺陷率為15/20000。在日本和我國也有多例報道，國內共檢出11個(gè)患病家系，其中6個(gè)家系在福建地區（閩侯縣2個(gè)，長(cháng)樂(lè )市、三明市、寧德縣、永泰縣各1個(gè)）。NADH-Cytb5R的缺陷致紅細胞內MetHb的還原障礙，但由于紅細胞內其它還原系統的代償作用，血中MetHb含量一般不高，約10%～50%。目前國外所稱(chēng)的HM，如未作特殊說(shuō)明通常即指遺傳性NADH-Cytb5R缺陷癥。

    該病的臨床分型尚未達成共識，近年來(lái)多數學(xué)者主張分為兩種類(lèi)型：I型很少見(jiàn)，其還原酶缺陷只限于紅細胞內，耐受性好，不影響壽命，臨床僅有紫紺發(fā)生，常被忽視。Ⅱ型最常見(jiàn)，占所有HM的10%～15%，酶活性多小于正常的20%，機體所有細胞均有NADH-Cytb5R缺陷，以持續性的、進(jìn)行性的神經(jīng)系統損害為特征，臨床表現除紫紺外，還有精神發(fā)育遲緩、小頭畸形、對稱(chēng)性手足徐動(dòng)樣的運動(dòng)、斜視、角弓反張和肌張力增高，多于幼年期夭折，鮮有活至成年者。目前，國內尚未見(jiàn)Ⅱ型HM的病例報道。此外，有學(xué)者提出Ⅲ型的存在，還原酶缺乏在紅細胞、血小板、淋巴細胞和粒細胞系統，臨床上也只表現紫紺，但多數學(xué)者認為該型應歸為I型。

    2.2 Cytb5缺陷所致的高鐵血紅蛋白血癥

    Hegesh和Kaftory報道了1例因Cytb5缺陷，臨床上有高鐵血紅蛋白血癥表現的病人。另有報道1例因Cytb5的基因突變，使其mRNA拼接異常，細胞內Cytb5缺乏所致高鐵血紅蛋白血癥。該病系常染色體隱性遺傳性疾病，臨床表現為慢性紫紺。

    2.3 HbM癥所致的高鐵血紅蛋白血癥

    此癥為常染色體顯性遺傳，是由于珠蛋白分子結構異常導致MetHb還原障礙，形成高鐵血紅蛋白血癥，而NADH-Cytb5R的活性正常。多有家族史，較罕見(jiàn)，僅發(fā)現雜合子，故高鐵血紅蛋白濃度一般不超過(guò)30%。

    HbM癥共發(fā)現5種，其中4種HbM（包括HbM-Boston、Iwate、Saskatoon及HydePark）其α或β肽鏈中的近端或遠端的組氨酸由酪氨酸替代，酪氨酸的酚側鏈與血紅素的鐵相結合，形成穩定的苯復合體，鐵被氧化為三價(jià)鐵。另有1種HbM-Milwaukee（密爾沃基），系β肽鏈上第67位置上的纈氨酸為谷氨酸所替換，致使谷氨酸的γ羧基組與血紅素的三價(jià)鐵相聯(lián)結，鐵離子不易被還原，形成HbM的MetHb。HbM的MetHb無(wú)法借助紅細胞內酶的作用而還原。HbM癥純合子多不能存活，雜合子臨床多表現為持續性的紫紺，少數間歇發(fā)作。

    2.4 不穩定Hb所致的高鐵血紅蛋白血癥

    不穩定Hb變異體對氧化劑的異常易感性致血液中MetHb的濃度升高，但不足以引起臨床上的紫紺癥狀，溶血是其主要的表現。Hb蘇黎世（Hb2H）β163組氨酸→精氨酸就是不穩定Hb的例子。

    3.遺傳性高鐵血紅蛋白血癥的診斷與鑒別診斷

    自幼開(kāi)始或突然出現灰藍色的發(fā)紺，且發(fā)紺與呼吸困難不成比例，不能用心臟或肺部疾病解釋?zhuān)?jīng)氧療而無(wú)效者，應考慮有高鐵血紅蛋白血癥的可能性。抽出血液呈巧克力褐色，在空氣中振蕩15min后不變紅色，但加入還原劑后即轉為鮮紅色，可初步診斷為高鐵血紅蛋白血癥。在502～632nm之間，MetHb有特殊吸收光譜，當其含量大于15%時(shí)，在632nm處有一深色特殊吸光帶，經(jīng)加入幾滴5%氰化鉀溶液（氰化鉀實(shí)驗）后即見(jiàn)消失。先天性紫紺患者，尤其是有近親婚史的應懷疑是酶缺陷型HM，可通過(guò)直接測定患者紅細胞溶解液的NADH-Cytb5R活性得到證實(shí)。若MetHb水平升高，但NADH-Cytb5R的活性正常，要考慮獲得性高鐵血紅蛋白血癥。淀粉凝膠電泳分析有助于診斷HbM。

    鑒別診斷方面，小嬰兒要除外紫紺型先天性心臟病，多伴有明顯的缺氧表現及有關(guān)的體征，氧分壓及血氧飽和度低，血液與空氣混合后要轉紅。而高鐵血紅蛋白血癥患者氧分壓及血氧飽和度可正常。年長(cháng)兒要除外硫化血紅蛋白血癥（sulfhemoglobinemia），是指硫磺分子與血紅蛋白結合，其發(fā)病率更低，但臨床癥狀較重，可用氰化鉀實(shí)驗鑒別。多數可以導致高鐵血紅蛋白血癥的藥物，尤其是磺胺類(lèi)藥物和非那西汀也可以引起硫化血紅蛋白血癥，確診要用分光光度法或氣相色譜法來(lái)測定硫化血紅蛋白的含量。亞甲藍或維生素C治療無(wú)效，對癥治療為主，必要時(shí)可用換血療法。

    4.遺傳性高鐵血紅蛋白血癥的治療

    NADH-Cytb5R缺陷及Cytb5缺陷所致的高鐵血紅蛋白血癥患者除非為了改善紫紺的容貌，一般無(wú)須治療。但新生兒期由于胎兒血紅蛋白的存在、氧離曲線(xiàn)的左移及氧氣離解困難等因素，可以導致動(dòng)脈血氧含量的減低，所以MetHb最好維持在小于10%Hb總量。每日口服維生素C或核黃素足以維持MetHb含量在5%以下。當患者有癥狀（部分學(xué)者認為有癥狀且MetHb含量大于20%Hb總量）或MetHb含量大于30%Hb總量，推薦靜脈使用亞甲藍（1～2mg/kg），可迅速降低MetHb的濃度至正常水平，必要時(shí)1h后重復上述劑量，紫紺消退后可改為3～5mg/（kg.d）口服。亞甲藍無(wú)效時(shí)可選用高壓氧、換血療法或血液透析。有臨床病例證實(shí)，外科手術(shù)麻醉前靜脈應用亞甲藍1mg/kg可以有效地降低MetHb的水平，從而避免手術(shù)期間低氧血癥的發(fā)生，但亦有學(xué)者對此結論提出異議。目前，本病預后良好，但對Ⅱ型HM的進(jìn)行性和彌漫性特點(diǎn)仍無(wú)對策。

    HbM癥所致的高鐵血紅蛋白血癥應用維生素C或亞甲藍無(wú)效，雜合子預后較好，病人對運動(dòng)的耐受力接近正常，其壽命與正常人無(wú)異，無(wú)須治療，但純合子多不能存活。

    不穩定Hb所致的高鐵血紅蛋白血癥患者不接觸氧化劑就可避免高鐵血紅蛋白血癥，無(wú)需特殊治療。

    5.問(wèn)題與展望

    基于流行病學(xué)觀(guān)察，有必要對HM在人群中的發(fā)病情況進(jìn)行大規模調查。同其他遺傳病一樣，目前對HM尚無(wú)根治的辦法，預防該病發(fā)生的首要環(huán)節在于防止有NADH-Cytb5R基因缺陷的胎兒降生，國外已成功開(kāi)展對HM尤其Ⅱ型HM的產(chǎn)前基因診。

    HM的基因治療也是一個(gè)令人感興趣的課題。一方面，對人NADH-Cytb5R基因的治療是理想目標：NADH-Cytb5R基因是典型的單拷貝基因，且目前發(fā)現的NADH-Cytb5R基因突變均位于編碼區，不涉及調控區；細胞對NADH-Cytb5R表達量的要求不嚴格。但另一方面，對NADH-Cytb5R基因缺陷進(jìn)行基因治療又面臨一個(gè)棘手的問(wèn)題：NADH-Cytb5R在體內分布廣泛，矯正部分細胞的NADH-Cytb5R基因缺陷難以奏效。