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    幼年特發(fā)性關(guān)節炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）是兒童時(shí)期一種常見(jiàn)的結締組織疾病，以慢性關(guān)節滑膜炎為其主要特征，可伴全身多臟器功能損害，是造成青少年致殘和失明的主要疾病之一。國際風(fēng)濕病學(xué)會(huì )聯(lián)盟兒科常委專(zhuān)家組（ILAR）經(jīng)過(guò)多次討論，將兒童時(shí)期不明原因的持續6周以上的關(guān)節腫脹統一定名為幼年特發(fā)性關(guān)節炎。幼年特發(fā)性關(guān)節炎與幼年內風(fēng)濕性關(guān)節炎最大的不同是包含了幼年期即起病的脊柱關(guān)節病。本文重點(diǎn)介紹幼年特發(fā)性關(guān)節炎（JIA）的臨床診治進(jìn)展

    幼年特發(fā)性關(guān)節炎（JIA）的診斷主要依靠臨床表現，凡全身癥狀持續6周以上，排除其他疾病者應考慮此病。早期病例應與化膿性、結核性、創(chuàng )傷性關(guān)節炎、敗血癥、結核、病毒感染鑒別，還應與風(fēng)濕熱、白血病及其他惡性腫瘤、SLE、混合型結締組織疾病、炎性腸病、血管炎綜合征、過(guò)敏性紫癜等鑒別。

    1 幼年特發(fā)性關(guān)節炎（JIA）最新分類(lèi)標準

    1.1 全身型（SOJIA）

    每月發(fā)熱至少2周以上，伴關(guān)節炎，并同時(shí)伴以下癥狀：（1）短暫的不固定型紅斑樣皮疹；（2）全身性淋巴結大；（3）肝脾大；（4）漿膜炎。

    應排除下列情況：①銀屑病；②HLA-B27陽(yáng)性8歲以上男性關(guān)節炎患兒；③家族中一級親屬有HLA-B27相關(guān)疾病（強直性脊柱炎、與附著(zhù)點(diǎn)炎癥相關(guān)關(guān)節炎、急性前色素膜炎或骶髂關(guān)節炎）；④類(lèi)風(fēng)濕因子2次陽(yáng)性，2次間隔為3個(gè)月。

    1.2 少關(guān)節型

    發(fā)病最初6個(gè)月1～4個(gè)關(guān)節受累。有兩個(gè)亞型：（1）持續型為整個(gè)疾病過(guò)程中關(guān)節受累數不超過(guò)4個(gè)；（2）擴展型為病程6個(gè)月后關(guān)節受累數超過(guò)5個(gè)。

    但應排除以下情況：①銀屑病；②HLA-B27陽(yáng)性8歲以上男性關(guān)節炎患兒；③家族中一級親屬有HLA-B27相關(guān)疾病（強直性脊柱炎、與附著(zhù)點(diǎn)炎癥相關(guān)關(guān)節炎、急性前色素膜炎或骶髂關(guān)節炎）；④類(lèi)風(fēng)濕因子2次陽(yáng)性，2次間隔為3個(gè)月；⑤全身型患者。

    1.3 多關(guān)節型

    發(fā)病最初6個(gè)月有5個(gè)以上關(guān)節受累，伴類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性。

    應排除下列情況：①銀屑病；②HLA-B27陽(yáng)性的8歲以上男性關(guān)節炎患兒；③家族中一級親屬有HLA-B27相關(guān)疾病（強直性脊柱炎、與附著(zhù)點(diǎn)炎癥相關(guān)關(guān)節炎、急性前色素膜炎或骶髂關(guān)節炎）；④類(lèi)風(fēng)濕因子2次陽(yáng)性，2次間隔為3個(gè)月；⑤全身型患者。

    1.4 銀屑病型（JPsA）

    （1）一個(gè)或更多的關(guān)節炎并銀屑病；（2）關(guān)節炎合并下列任何兩項：a.指（趾）甲炎；b.指甲凹陷或指甲脫離；c.家族史中一級親屬有銀屑病。

    應排除以下情況：①HLA-B27陽(yáng)性8歲以上男性關(guān)節炎患兒；②家族中一級親屬有HLA-B27相關(guān)疾病（強直性脊柱炎、與附著(zhù)點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節炎，急性前色素膜炎或骶髂關(guān)節炎）；③類(lèi)風(fēng)濕因子2次陽(yáng)性，2次間隔為3個(gè)月；④全身型患者。

    1.5 與附著(zhù)點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節炎（ERA）

    （1）關(guān)節炎并附著(zhù)點(diǎn)炎癥；（2）關(guān)節炎或附著(zhù)點(diǎn)炎癥，伴有下列情況中至少2項：a.骶髂關(guān)節痛或炎癥性腰骶部及脊柱疼痛，而不局限在頸椎；b.HLA-B27陽(yáng)性；c.男性患兒8歲以上發(fā)病；d.家族中一級親屬有HLA-B27相關(guān)的疾病（強直性脊柱炎、葡萄膜炎或骶髂關(guān)節炎）。

    應排除下列情況：①銀屑病；②類(lèi)風(fēng)濕因子2次陽(yáng)性，2次間隔為3個(gè)月；③全身型幼年特發(fā)性關(guān)節炎（JIA）。

    1.6 未分類(lèi)的幼年特發(fā)性關(guān)節炎（JIA）

    不符合上述任何一型或符合上述2種類(lèi)別以上的關(guān)節炎。

    2 幼年特發(fā)性關(guān)節炎（JIA）的治療

    幼年特發(fā)性關(guān)節炎（JIA）的治療亦缺乏特異性，主要是控制發(fā)熱及急性期關(guān)節癥狀，保持關(guān)節功能和防止關(guān)節畸形。

    按傳統分類(lèi)，幼年特發(fā)性關(guān)節炎（JIA）的治療藥物可分為：非甾體抗炎藥（NSAID）、植物藥、糖皮質(zhì)激素、改善病情用藥（DM**）和生物制劑。現在臨床上最常使用的DM**是甲氨蝶呤（MTX）：甲氨蝶呤和葉酸的結構相似，可競爭性地與二氫葉酸還原酶結合，阻止二氫葉酸向四氫葉酸轉化，抑制甲基化反應，干擾DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成代謝；另一方面，甲氨蝶呤被細胞攝入，轉化為長(cháng)效的甲氨蝶呤多聚谷氨酸鹽，使細胞內腺苷釋放增加，產(chǎn)生抗感染和免疫抑制效應，可控制癥狀并延緩關(guān)節破壞。有報道80%幼年特發(fā)性關(guān)節炎（JIA）用MTX有效，以少關(guān)節炎進(jìn)展型效果最好，而SO幼年特發(fā)性關(guān)節炎（JIA）效果較差。MTX亦有助于控制銀屑病型幼年特發(fā)性關(guān)節炎（JIA）的皮疹與關(guān)節炎。

    糖皮質(zhì)激素具有潛在抗炎作用，全身糖皮質(zhì)激素治療僅適用于全身型幼年特發(fā)性關(guān)節炎（JIA）伴危及生命的合并癥如心包炎、心肌炎。一般給予潑尼松1 mg/（kg??d），總量小于40 mg/d，或同等劑量的其他制劑。其次可用于治療對NSAID治療無(wú)效或出現明顯副作用的全身型及嚴重多關(guān)節炎、其他藥物無(wú)效時(shí)，給予小劑量潑尼松0.25～0.5 mg/（kg.d），并應盡快減量，療程盡可能短。但部分全身型幼年特發(fā)性關(guān)節炎（JIA）患兒只能以大劑量糖皮質(zhì)激素控制，很難減量，成為臨床棘手問(wèn)題。局部使用糖皮質(zhì)激素用在少關(guān)節炎型中，在病變關(guān)節局部注射長(cháng)效糖皮質(zhì)激素，每年每個(gè)關(guān)節內注射不超過(guò)4次，至少間隔4周，負重關(guān)節間隔8～12周，還用于并發(fā)虹膜睫狀體炎時(shí)局部應用糖皮質(zhì)激素類(lèi)眼藥水滴眼。長(cháng)期使用糖皮質(zhì)激素的不良反應包括免疫抑制、骨缺血性壞死、高血壓、中樞神經(jīng)系統障礙、胃潰瘍等，而一旦停藥將會(huì )導致復發(fā)。因此，糖皮質(zhì)激素不應作為治療幼年特發(fā)性關(guān)節炎（JIA）首選或單獨使用的藥物，應嚴格掌握指征。

    上世紀90年代生物制劑的應用，使治療真正邁進(jìn)了靶向治療（target therapy）的時(shí)代，主要針對細胞因子（cytokine）、B細胞、T細胞、破骨細胞和一些小分子等靶點(diǎn)。

    2.1 以細胞因子為靶點(diǎn)的藥物

    2.1.1 腫瘤壞死因子拮抗劑：腫瘤壞死因子（TNF-α）拮抗劑目前臨床上使用的藥物共有三種：為益賽普（etanercept）、infliximab、adalimumab。 TNF-α拮抗劑通過(guò)與TNF-α結合，調整免疫反應，從而緩解癥狀。TNF-α拮抗劑在臨床使用中表現出的顯著(zhù)療效表明，TNF-α作為促炎癥因子在炎癥反應過(guò)程中處于關(guān)鍵環(huán)節。腫瘤壞死因子TNF-α作為炎性細胞因子參與RA的炎癥的產(chǎn)生，在幼年特發(fā)性關(guān)節炎（JIA）發(fā)病中具有非常重要的作用。近年來(lái)人們開(kāi)始嘗試使用TNF-α拮抗劑對其進(jìn)行治療。

    （1）Etanercept：Etanercept（Enbrel、Immune、Seattle、WA）是人類(lèi)繼Infliximab之后開(kāi)發(fā)的一個(gè)TNF-α阻滯劑。為重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白，幼年特發(fā)性關(guān)節炎（JIA）患兒TNF-α和可溶性TNF-α受體升高，關(guān)節腔液體中TNF-α也升高。Etanercept為可溶性TNF-α受體，抑制TNF-α和TNF-β，對多關(guān)節炎性幼年特發(fā)性關(guān)節炎（JIA）用MTX無(wú)效或不能耐受患兒有效，對控制關(guān)節疼痛、腫脹和實(shí)驗室指標亦有效，它能延緩或阻止早期RA患者出現的關(guān)節骨質(zhì)侵蝕病變，可延緩關(guān)節X線(xiàn)改變的發(fā)展，與DM**制劑合用患兒能很好耐受。適用于NSAID和MTX無(wú)效的進(jìn)展型少關(guān)節型和多關(guān)節型幼年特發(fā)性關(guān)節炎（JIA）。Lovell等[7]對69例難治性、多關(guān)節型、且對MTX不能耐受的幼年特發(fā)性關(guān)節炎（JIA）患兒進(jìn)行研究。第一階段所有患兒一周二次皮下注射Etanercept 0.4 mg/kg（最大劑量為25 mg），連用90 d，有51例（74%）病情得到改善。為了更加嚴格地評估Etanercept的療效，第二階段對這51例患兒做雙盲隨機對照試驗，結果顯示，Etanercept治療組的復發(fā)率顯著(zhù)低于安慰劑組（分別為28%和81%，P=0.003），且疾病復發(fā)的間隔時(shí)間更長(cháng)（分別大于16 d和28 d，P<0.001）。

    該研究顯示，用Etanercept治療活動(dòng)性幼年特發(fā)性關(guān)節炎（JIA），可使患兒的病情得到顯著(zhù)改善，且患兒對該藥的耐受性很好。結果發(fā)現在持續兩年的治療時(shí)間里，Etanercept一直保持穩定的較好療效。推薦劑量為0.4 mg/kg，每周2次，皮下注射。Kietz等的研究也證實(shí)Etanercept對多關(guān)節型幼年特發(fā)性關(guān)節炎（JIA）有效，且耐受性好。常見(jiàn)不良反應有注射部位反應（39%）、上呼吸道感染（35%）及頭痛、鼻炎、胃腸反應和皮疹。水痘易感患兒治療前3個(gè)月應先接種水痘疫苗；患兒有水痘接觸史時(shí)應臨時(shí)中止使用Etanercept。Etanercept使用2～4年有效。有學(xué)者應用于成人類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎時(shí)，通過(guò)影像學(xué)發(fā)現關(guān)節炎癥明顯好轉。幾個(gè)非對照研究顯示，Etanercept對全身型患者療效較差。目前它在兒童中的應用經(jīng)驗有限，尚無(wú)有關(guān)Etanercept治療幼年特發(fā)性關(guān)節炎（JIA）的影像學(xué)研究，但已獲得的數據提示Etanercept是控制幼年特發(fā)性關(guān)節炎（JIA）的有效藥物。現在多建議對于嚴重多關(guān)節型幼年特發(fā)性關(guān)節炎（JIA）、進(jìn)展性少關(guān)炎型幼年特發(fā)性關(guān)節炎（JIA）、NSAIDs和MTX治療無(wú)效或對激素依賴(lài)的全身型幼年特發(fā)性關(guān)節炎（JIA）用Etanercept聯(lián)合治療。

    （2）Infliximab：Infliximab是人鼠嵌合的單克隆抗體，終末t1/2是8～9.5 d，包括人的恒定區（C區）和鼠的可變區（V區），與可溶性和膜型TNF結合，但不能與淋巴毒素-α相結合。Infliximab通過(guò)與可溶性和轉膜TNF相結合，阻止TNF與細胞表面的TNF受體相結合而發(fā)揮其抗TNF的生物學(xué)作用。體外生物實(shí)驗結果顯示，Infliximab通過(guò)固定補體或激發(fā)效應細胞從而裂解表達轉膜TNF的細胞，這種效應有可能導致細胞的潛在損傷，如損傷在滑膜關(guān)節表達轉膜TNF的巨噬細胞。給藥途徑為靜脈給藥，誘導期2～3周，維持期6～8周。與其他緩解病情抗風(fēng)濕藥（DM**s）有協(xié)同作用，與單用相比，聯(lián)合治療能夠更有效地控制疾病活動(dòng)。對JPsA多發(fā)型關(guān)節炎及SO幼年特發(fā)性關(guān)節炎（JIA）有效，劑量為3～6 mg/（kg.次）。因本藥不良反應比Etanercept重，對幼年特發(fā)性關(guān)節炎（JIA）、JpsA的危險性高，故需繼續評估。

    有研究顯示盡管Infliximab的t1/2長(cháng)，但是每間隔4周或8周重復給予Infliximab（3～10 mg/kg）治療，并未觀(guān)察到藥物的蓄積。目前關(guān)于它的療效研究不多，尤其是在兒童患者，還缺乏有關(guān)其劑量和藥物動(dòng)力學(xué)方面的數據。有研究用該藥治療1例經(jīng)傳統治療方法無(wú)效的嚴重全身型幼年特發(fā)性關(guān)節炎（JIA）發(fā)現患者對該藥的耐受性很好，發(fā)熱、厭食和漿膜炎很快得到控制，血清IL-6、可溶性TNF受體、C-反應蛋白和淀粉樣蛋白都有所下降，但關(guān)節疼痛沒(méi)有明顯改善，有關(guān)Infliximab對幼年特發(fā)性關(guān)節炎（JIA）的治療還需進(jìn)一步研究。目前多用于幼年特發(fā)性關(guān)節炎（JIA）多關(guān)節型及全身型。

    （3）Adalimumab：Adalimumab是完全人化的單克隆TNF抗體，對多關(guān)節型幼年特發(fā)性關(guān)節炎（JIA）有效，可單獨使用或者與其他緩解病情抗風(fēng)濕藥（DM**s）合用。體內體外實(shí)驗均觀(guān)察到，其與可溶性的TNF結合，進(jìn)而抑制TNF與細胞表面的TNF受體結合，從而達到抗TNF作用。并具有固定補體或激發(fā)效應細胞而導致細胞裂解的潛在作用。給藥途徑為靜脈或者皮下注射，在對89例成人患者予0.5～10 mg/kg治療中觀(guān)察到，其終末t1/2大約是11.6～13.7 d[16]。成人劑量為每次40 mg，皮下注射，每2周一次。兒童尚沒(méi)有統一的劑量和安全性報道。

    上述藥物都有免疫抑制作用。使用上述藥物后不宜注射活病毒疫苗，因使用TNF拮抗劑時(shí)曾發(fā)生反應性結核病人病情加重，故在開(kāi)始治療前須先作PPD試驗，陰性者才能使用，陽(yáng)性者須至少應用異煙肼1個(gè)月以后才能使用。

    2.1.2 白細胞介素-1（IL-1）受體拮抗劑

    Anakinra為2001年FDA批準上市的IL-1受體拮抗劑，單用或聯(lián)合除TNF-α拮抗劑以外的其它DM**s，治療對一個(gè)或多個(gè)DM**s藥物無(wú)效的RA。Anakinra能與可溶性和細胞表面的IL-1受體結合。Anakinra通過(guò)完全抑制IL-1與其受體的結合來(lái)阻斷IL-1的生物活性。應用Anakinra的主要不良反應是注射部位的反應，如皮疹、出血、潰瘍等，可能會(huì )增加感染發(fā)生率，包括重度感染。Anakinra治療RA的推薦劑量是100 mg，皮下注射，1次/d。有研究顯示單一Anakinra（150 mg/d）治療24周后，有43%的患者達到ACR20改善，安慰劑組只有27%的患者達到ACR20改善。Anakinra也可與MTX聯(lián)合應用。有研究顯示在治療SO幼年特發(fā)性關(guān)節炎（JIA）療效可達79%，但安全性還有待進(jìn)一步研究[18]。故常用于SO幼年特發(fā)性關(guān)節炎（JIA）的治療。

    2.1.3 白細胞介素-6（IL-6）受體拮抗劑

    Atlizumab是完全人化的抗IL-6受體（anti-IL-6 receptor，anti-IL-6R）的單克隆抗體。通過(guò)競爭性地與可溶性和膜結合型的IL-6R結合，從而抑制IL-6的功能。成人推薦劑量是4～10 mg/kg，靜脈注射，每4周一次。SO幼年特發(fā)性關(guān)節炎（JIA）為部分IL-6調節疾病，用其治療療效顯著(zhù)，副作用輕微，但尚需作隨機、雙盲、對照研究，兒童尚缺乏統一劑量及安全性報道。

    2.2 以B細胞及其表面靶位為靶點(diǎn)的藥物

    2.2.1 抗CD20單克隆抗體：抗體 Rituximab，利妥昔單抗，是一種人鼠嵌合抗體。CD20在B細胞表面表達，Rituximab結合CD20，通過(guò)細胞毒作用清除B細胞。有研究顯示單獨使用Rituximab療效優(yōu)于MTX，聯(lián)合使用優(yōu)于單獨使用。另有研究表明，不聯(lián)合使用激素并不影響RA治療的臨床效果，但可以降低不良反應的發(fā)生率和程度。推薦劑量1000 mg單獨或與MTX或CTX合用，于第1天和第15天時(shí)靜脈注射。

    2.2.2 B淋巴細胞刺激物拮抗劑：針對B淋巴細胞因子的人源化單抗Belimumab的II期臨床研究表明，對于中度RA患者有療效，關(guān)于在幼年特發(fā)性關(guān)節炎（JIA）治療的應用還有待于進(jìn)一步研究。

    2.3 以T細胞為靶點(diǎn)的藥物

    CTLA4（cytotoxic T-lymphocyte antigen-4）表達在活化的T細胞表面，CTLA4-Ig（Abatacept），是CTLA4-人IgG1的Fc段的融合蛋白，能抑制共刺激分子CD28和B7-1/B7-2（block CD28-B7 interaction）活化T細胞的第二刺激信號，從而抑制T細胞活化。Abatacept，2005年12月美國FDA批準，單用或聯(lián)合除TNF拮抗劑和IL-1拮抗劑外的其他DM**s，治療1個(gè)或多個(gè)DM**s藥物無(wú)效的RA。

    其他生物制劑如針對CD22、CD40-CD40L等用于RA的研究也有所報道。

    自身干細胞移植：有學(xué)者對34例進(jìn)行自身干細胞移植的全身型及多關(guān)節型患者跟蹤29個(gè)月，發(fā)現18例完全停藥（56%），6例（18%）部分緩解，7例（21%）改善，5例（15%）在移植后死亡。故自身干細胞移植可以試用于一些對常規治療不佳、病情嚴重的患者。

    3 結語(yǔ)

    綜上所述，隨著(zhù)幼年特發(fā)性關(guān)節炎（JIA）免疫學(xué)研究的深入、分子生物學(xué)技術(shù)及生物制劑的應用，對幼年特發(fā)性關(guān)節炎（JIA）的診治技術(shù)有一定提高。但目前臨床缺乏分子基因水平的快速診斷，部分幼年特發(fā)性關(guān)節炎（JIA）患者仍不能及時(shí)診斷，生物制劑的遠期安全性及在使用過(guò)程中感染的控制仍需要關(guān)注。因此，尚需要建立有效的早期診斷方法，以提高治療效果，進(jìn)一步改善預后。