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    作者：李崖青  付麗 天津醫科大學(xué)腫瘤醫院

    乳腺病理科乳腺的**狀腫瘤多屬于乳腺導管內病變，常規的病理診斷將其分為導管內**狀瘤、導管內**狀瘤伴腺上皮細胞不典型增生、導管內**狀瘤伴導管內癌和/或導管內**狀癌。對囊內**狀癌和實(shí)性**狀癌的分類(lèi)，目前仍有爭議，有研究者認為二者屬于導管內**狀癌的變異亞型，具有獨特的臨床病理學(xué)特性。本文就乳腺的**狀腫瘤的診斷、分類(lèi)概念的更新、及其相關(guān)的分子遺傳學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行解讀。

    導管內**狀瘤

    導管內**狀瘤是發(fā)生在乳腺導管內的良性的**狀病變。導管內**狀瘤的診斷要注意以下問(wèn)題：

    與不典型增生及導管內癌的鑒別診斷

    腺上皮和肌上皮均可出現不同程度的增生，前者較常見(jiàn)，且可發(fā)生某些形態(tài)學(xué)改變，包括上皮和間葉化生，如局灶性大汗腺化生、鱗化、粘液變性、不同程度的上皮增生等。值得注意的是，腺上皮細胞顯著(zhù)增生并形成類(lèi)篩狀結構時(shí)，需要與不典型性**狀瘤或導管內癌鑒別，此時(shí)細胞的異型程度、細胞的排列方式及ER、PR、CerbB-2、Ki67及p53等指標對于鑒別診斷尤其重要。

    硬化性導管**狀瘤的診斷

    **狀瘤可伴有廣泛的間質(zhì)纖維化和硬化，稱(chēng)為“硬化性導管**狀瘤”.鏡下，病變以**狀和腺管樣生長(cháng)方式共存，當腺管樣生長(cháng)方式占優(yōu)勢并伴有明顯硬化、且與周?chē)不膶Ч鼙诩伴g質(zhì)形成假性浸潤現象時(shí)，應與浸潤性癌鑒別。仔細觀(guān)察發(fā)現，部分區域仍保留腺肌上皮雙層結構，其周?chē)冶诮Y構的存在也是診斷假性浸潤的間接依據，免疫組化染色肌上皮標記物，平滑肌肌球蛋白重鏈，和高分子量細胞角蛋白的陽(yáng)性表達有助于對硬化性導管**狀瘤的確診。

    導管內**狀瘤伴腺上皮細胞不典型增生和/或伴導管內癌導管內**狀瘤伴腺上皮細胞不典型增生即所謂的不典型性導管**狀瘤。形態(tài)學(xué)上，病變局部上皮細胞呈均勻一致、低或中核分級、并增生活躍，增生的細胞形成實(shí)性、篩狀、微**狀的組織結構，局部肌上皮細胞減少或缺失。不典型性導管**狀瘤常缺乏高分子量細胞角蛋白的表達、但激素受體表達呈強陽(yáng)性。

    目前，文獻中診斷導管內**狀瘤伴腺上皮細胞不典型增生或伴導管內癌的標準尚未統一，主要有兩種意見(jiàn)：有研究者認為，當**狀瘤中不典型增生的范圍≤3 mm時(shí)為不典型性導管**狀瘤，若>3 mm則診斷為導管內**狀瘤伴導管內癌；另外的研究者則對二者的診斷標準劃定了一個(gè)“量”的界限，建議采用30%的不典型增生范圍作為診斷截斷值。上述兩種標準仍缺乏完全客觀(guān)的診斷依據。WHO工作組認為，在實(shí)際診斷中，對導管內**狀瘤出現的不典型增生的細胞異型程度的把握要優(yōu)先于對病變范圍的界定。此外，區別不典型性導管**狀瘤和導管內**狀瘤伴導管內癌對臨床的重要性也有爭議，其復發(fā)的危險性似乎與**狀腫瘤內的病變程度無(wú)關(guān)，而與周?chē)橄俳M織中是否出現不典型增生或導管內癌有直接聯(lián)系。

    導管內**狀癌

    導管內**狀癌與導管內**狀瘤伴導管內癌不同，導管內**狀癌的**狀腫瘤增生的本質(zhì)是腫瘤性的，且無(wú)之前良性**狀瘤存在的證據；而導管內**狀瘤伴導管內癌中的導管內癌病灶是在良性**狀瘤的基礎上演化而來(lái)，其**狀瘤的基本結構仍存在。

    導管內**狀癌主要需與導管內**狀瘤作鑒別。二者在臨床、影像學(xué)和病理大體特征方面并無(wú)明顯差異。鏡下，某些**狀癌增生的腫瘤性上皮成分可形成不同的形態(tài)學(xué)模式，襯覆細胞主要以實(shí)性、篩狀或微**狀等低或中核級別導管內癌形態(tài)出現。對比研究分析導管內**狀癌和**狀瘤的基因特征，發(fā)現良惡性病變間分子差異較少，16p13和16q21基因雜合性缺失在二者均有體現，但16q23和TP53基因雜合性缺失則可能是惡性**狀腫瘤的特異性遺傳學(xué)改變。

    包裹性（囊內）**狀癌

    長(cháng)期以來(lái)，由于病變呈散在的結節狀生長(cháng)、缺乏間質(zhì)反應和其惰性的臨床表現，大多數研究者將其歸屬為導管內癌的一種變異。最近這種觀(guān)點(diǎn)受到了挑戰，包裹性**狀癌可能屬于一種膨脹性生長(cháng)且具有惰性生物學(xué)行為的浸潤性癌，僅偶爾發(fā)生區域淋巴結轉移和遠處轉移。包裹性**狀癌極少單獨出現，常于周?chē)M織伴發(fā)導管內癌或浸潤性癌，后者與局部復發(fā)和轉移率上升有關(guān)。伴發(fā)的浸潤成分范圍可從微浸潤至較大的浸潤灶，僅對明確的浸潤成分的大小來(lái)評估腫瘤的分期有助于避免過(guò)診治。有研究利用高分辨率的比較基因組雜交（aCGH）芯片技術(shù)分析包裹性**狀癌、導管內癌和浸潤性癌，發(fā)現包裹性**狀癌有最大的基因組拷貝數畸變量，其次是導管內癌，浸潤性癌的畸變量最小，且包裹性**狀癌的分子結構更傾向于導管內癌。然而研究結果受樣本量限制，尚需大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。

    實(shí)性**狀癌

    實(shí)性**狀癌最初作為導管內**狀癌的一種特殊類(lèi)型，出現在老年女性。實(shí)性**狀瘤較少見(jiàn)，腫瘤性上皮具有神經(jīng)內分泌特征，且常見(jiàn)細胞內/外粘液，具有惰性臨床行為。與之共存的浸潤性癌成分多為粘液癌或伴有神經(jīng)內分泌特征的癌，其他組織學(xué)類(lèi)型少見(jiàn)。并且，浸潤性癌灶的激素表達水平與實(shí)性**狀癌一致。

    浸潤性**狀癌

    浸潤性**狀癌是指浸潤性癌中的**狀結構大于90%.純型極少見(jiàn)，發(fā)生率約占浸潤性乳腺癌的5%.應與包裹性**狀癌或實(shí)性**狀癌伴明顯浸潤灶相區分，更不能與浸潤性微**狀癌相混淆。除此以外，對尤其他器官轉移至乳腺的**狀癌灶和乳腺原發(fā)的浸潤性**狀癌也應作出鑒別診斷。

    小結

    乳腺的**狀病變代表了一組具有相似形態(tài)學(xué)特征的異質(zhì)性腫瘤，其病理學(xué)特征和生物學(xué)行為迥異。**狀病變的診斷主要依賴(lài)組織學(xué)形態(tài)，必要時(shí)需借助免疫組化染色輔助診斷。此外，分子遺傳學(xué)技術(shù)的應用已經(jīng)協(xié)助更新了某些**狀腫瘤的分類(lèi)概念，但其明確的發(fā)病機制仍需進(jìn)一步研究闡明。