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    作者：Brigitta E. Miyamoto; Martha Galecki, MD; Dimitry Francois, MD

    由于對下丘腦多巴胺通路的阻斷效應，抗精神病藥可能導致血催乳素水平的升高。抗精神病藥所致高催乳素血癥既可能沒(méi)有癥狀，也可能存在多種臨床表現，包括月經(jīng)不規律、男性乳腺增生、骨質(zhì)疏松、性功能障礙及不孕/不育。上述狀況提示精神科醫師進(jìn)行相關(guān)監測及管理的必要性。本文針對這一臨床話(huà)題進(jìn)行了探討。

    一、抗精神病藥治療前，是否需要檢測基線(xiàn)催乳素水平？

    針對這一話(huà)題，指南并未給出明確建議；一些臨床醫師建議不檢測，或僅針對高危藥物或個(gè)體進(jìn)行檢測，而其他人給予常規的治療前檢測即可。高催乳素血癥最強的預測因素為所處方的抗精神病藥的類(lèi)型及劑量，藥物劑量較高時(shí)催乳素水平也較高。

    對于經(jīng)典抗精神病藥而言，抗精神病藥的治療效力與催乳素水平的升高成正比，因此氟**醇升高催乳素的效應最強。非典型抗精神病藥中，利培酮導致催乳素升高的效應較為顯著(zhù)，奧氮平和喹硫平導致高催乳素血癥的風(fēng)險相對較低，氯氮平和阿立哌唑很少升高催乳素水平。

    對于女性患者而言，年齡同樣是影響高催乳素血癥風(fēng)險的因素：處于生育年齡尤其是經(jīng)產(chǎn)的女性罹患高催乳素血癥的風(fēng)險高于絕經(jīng)后女性。

    然而，抗精神病藥治療開(kāi)始前檢測催乳素水平或有助于藥物所致高催乳素血癥的診斷。例如，若患者的催乳素水平在抗精神病藥治療后出現升高，且不存在垂體疾病的其他表現（如頭痛及視覺(jué)功能紊亂），那么我們或許不再需要進(jìn)一步探索病因。垂體病學(xué)會(huì )建議暫時(shí)停用抗精神病藥72小時(shí)后檢測血催乳素水平，但在很多情況下，由于患者的臨床狀況所限，停藥并不可行。

    一些研究者提議，我們不僅應獲知基線(xiàn)催乳素水平，還應確定月經(jīng)及性心理功能的基線(xiàn)水平。這一提議是有用的，因為詢(xún)問(wèn)這些較為隱私的話(huà)題有助于在日后向患者解釋抗精神病藥的潛在副作用，以及在復診中對這些問(wèn)題進(jìn)行分階段評估。

    二、當使用抗精神病藥的患者出現催乳素水平升高時(shí)，我們需要進(jìn)行哪些評估？

    首先必須檢視的是催乳素水平升高及使用抗精神病藥之間的時(shí)間關(guān)系。如前所述，當時(shí)間關(guān)系已經(jīng)明確時(shí)，進(jìn)一步的檢查可能已無(wú)必要，這也體現了治療前檢測催乳素水平的重要性。然而，如果時(shí)間進(jìn)程并不明確，我們必須開(kāi)展一整套的檢查項目，包括肝腎及甲狀腺功能。醫生也可考慮進(jìn)行垂體腺的核磁共振檢查，尤其是當患者出現頭痛及視覺(jué)損害，提示存在蝶鞍部占位性病變，或血催乳素水平超過(guò)正常值上限的4倍（如300-500mIU/L,14-24ng/mL）。醫生可能還需測定性激素水平，以評估骨質(zhì)疏松的風(fēng)險。

    除時(shí)間和癥狀學(xué)表現之外，血催乳素升高的幅度同樣有助于確定病因，是抗精神病藥或是其他原因。若催乳素<2,000 mIU/L（95 ng/mL），由抗精神病藥所導致的可能性更大；若大于2,500 mIU/L（118 mg/mL），且患者并未處于哺乳或妊娠期，那么可能需懷疑垂體瘤。

    三、若高催乳素血癥患者無(wú)明顯臨床癥狀或癥狀輕微，怎么辦？

    我們必須謹慎權衡停止/改變抗精神病藥治療方案的利弊，因為這一決策可能導致精神疾病的復發(fā)。決定治療方案的是臨床癥狀的存在及嚴重程度，而不僅僅是催乳素水平的升高。對于月經(jīng)周期正常的無(wú)癥狀女性患者而言，我們沒(méi)有必要對抗精神病藥進(jìn)行調整；與之類(lèi)似，當女性患者存在輕度溢乳，而月經(jīng)周期正常時(shí)，當前治療也可以繼續。根據內分泌學(xué)會(huì )臨床實(shí)踐指南，對于抗精神病藥所致高催乳素血癥患者停用抗精神病藥的推薦效力較弱。然而，考慮到長(cháng)期高催乳素血癥的已知或假定的不良反應，如骨質(zhì)疏松及垂體腺瘤風(fēng)險的升高，即便不存在癥狀，重新評估抗精神病藥治療方案或許也是合理的。

    四、若高催乳素血癥患者癥狀顯著(zhù)，怎么辦？

    我們必須衡量抗精神病藥治療為患者帶來(lái)的受益，預測患者接下來(lái)還需要進(jìn)行多長(cháng)時(shí)間的藥物治療，以及藥物減量或換藥所導致的復發(fā)風(fēng)險。與高催乳素相關(guān)的副作用，如溢乳、男性乳腺發(fā)育、月經(jīng)稀發(fā)、停經(jīng)、不育、性功能障礙及骨質(zhì)疏松，以及患者所遭受的精神痛苦均必須加以監測。對于使用抗精神病藥針劑的患者而言，與換藥相比，維持當前治療可能利大于弊。目前，兩種相對較新的抗精神病針劑已經(jīng)上市，即阿立哌唑和奧氮平針劑。當臨床醫師希望換用對催乳素影響相對較小的長(cháng)效抗精神病針劑時(shí)，上述藥物或可為治療選擇。

    五、治療高催乳素血癥的方法有哪些？

    1、換用另一種對催乳素影響較小的藥物

    此類(lèi)藥物包括奧氮平、喹硫平、齊拉西酮及氯氮平。遺憾的是，在交叉滴定的過(guò)程中，患者面臨著(zhù)較高的復發(fā)風(fēng)險。換藥決策須個(gè)體化，視每位患者的具體情況而定。

    2、聯(lián)用性激素

    對于正在接受抗精神病藥的患者而言，聯(lián)用口服避孕藥將有助于預防雌激素缺乏性癥狀，包括骨密度（BMD）的下降。然而，這一方法對高催乳素相關(guān)的癥狀無(wú)效。

    3、聯(lián)用多巴胺受體激動(dòng)劑

    鑒于聯(lián)用多巴胺受體激動(dòng)劑如金剛烷胺或溴隱亭可能導致精神病復發(fā)，一般不推薦使用這一治療方法。盡管此類(lèi)藥物可增加BMD,但同時(shí)也可升高直立性低血壓、胃腸道副作用及精神病惡化的風(fēng)險。這一治療手段應被視為三線(xiàn)治療，位居換藥及補充激素之后。若確需應用此類(lèi)藥物，應盡可能使用最低的劑量，同時(shí)密切監測。然而，在沒(méi)有抗精神病藥可換的情況下，聯(lián)用多巴胺受體激動(dòng)劑是改善不育及溢乳的唯一方法。

    4、降低現有抗精神病藥的劑量

    鑒于高催乳素血癥的風(fēng)險存在劑量依賴(lài)性，理論上講，降低抗精神病藥的劑量可能會(huì )有幫助。然而，這一方法的有效性并未得到系統的評估；藥物減量能否顯著(zhù)降低催乳素水平及改善相關(guān)癥狀，或導致精神癥狀的復發(fā)，目前仍不甚明了。

    六、聯(lián)用阿立哌唑是否安全有效？

    一些研究就聯(lián)用阿立哌唑以降低抗精神病治療患者的血催乳素水平進(jìn)行了探討。對于那些在抗精神病藥治療下病情穩定的患者而言，停用當前藥物并換用另一種藥物并不合適，因此聯(lián)合治療似乎是一種更好的方案。阿立哌唑對D2受體具有激動(dòng)/拮抗雙作用機制，進(jìn)而減輕其他抗精神病藥對垂體的效應。針對5項隨機對照研究的Meta分析顯示，聯(lián)用阿立哌唑后，催乳素水平恢復正常的比例為79%,而聯(lián)用阿立哌唑組與對照組的精神癥狀及副作用并無(wú)顯著(zhù)差異。

    然而，但阿立哌唑的劑量超過(guò)15mg/d時(shí)，患者發(fā)生鎮靜、失眠及頭痛的比例升高。因此研究者建議，阿立哌唑的推薦劑量為5mg/d.

    七、患者出現骨質(zhì)減少及骨質(zhì)疏松，怎么辦？

    若接受抗精神病藥治療的女性患者停經(jīng)持續12個(gè)月或更長(cháng)，應測定其BMD.若發(fā)現骨質(zhì)減少及骨質(zhì)疏松，Haddad和Wieck建議將患者轉診至專(zhuān)科人員處尋求進(jìn)一步治療。其他建議包括降低催乳素水平，此舉可使性激素水平恢復正常，或提供外源特性激素。高催乳素血癥自己并非骨質(zhì)疏松的直接危險因素，數據顯示，高催乳素血癥所導致的性激素水平的長(cháng)期下降才是骨質(zhì)疏松的原因。BMD下降在男女性患者中均可見(jiàn)到。在檢測出骨質(zhì)疏松后兩年內監測BMD有助于醫生確定之前提到的干預措施是否有效，如果BMD水平對治療未產(chǎn)生應答，此時(shí)醫生才應考慮其他治療手段，如雙膦酸鹽；而另一方面，也有資料建議，發(fā)現骨質(zhì)疏松后即應立刻使用雙膦酸鹽。因此，針對這一群體，尚無(wú)防止骨質(zhì)疏松的明確推薦。

    八、長(cháng)期應用抗精神病藥所導致的持續性高催乳素血癥是否升高乳腺癌、垂體瘤及性功能障礙的風(fēng)險？

    乳腺癌：要回答這一問(wèn)題，我們尚需更多的數據。一些研究者提出，女性精神分裂癥患者罹患乳腺癌的風(fēng)險較低，而另一些研究者的結論則恰恰相反。一項研究納入了存在可手術(shù)治療的乳腺病變的女性患者，結果顯示，這一人群中存在高催乳素血癥的比例與乳腺癌及乳腺良性病變者相仿。與之類(lèi)似，一項荷蘭研究顯示，與國家乳腺癌發(fā)病率相比，罹患特發(fā)性高催乳素血癥或催乳素瘤的患者的乳腺癌風(fēng)險并未升高。

    然而，另有兩項研究提示，高催乳素血癥與乳腺癌具有潛在相關(guān)性。一項前瞻性分析提示，催乳素水平位于75百分位以上的女性罹患乳腺癌的風(fēng)險是25百分位以下女性的2倍，另一項回顧性隊列研究則顯示，使用升高催乳素的藥物與乳腺癌風(fēng)險16%的升高相關(guān)。

    垂體瘤：使用利培酮及氟**醇的患者發(fā)生催乳素瘤的風(fēng)險升高，齊拉西酮、奧氮平、氯氮平及喹硫平則無(wú)此效應。然而，這一結果可能與監控及報告偏倚有關(guān)：使用抗精神病藥治療，尤其是利培酮及氟**醇這種更可能導致高催乳素血癥的藥物時(shí)，患者接受垂體影像學(xué)檢查的可能性也更高。

    盡管具體關(guān)系尚不明確，但D2受體親和力與垂體瘤之間的確存在相關(guān)性。利培酮的D2受體親和力最高，與垂體瘤的相關(guān)性也最強，其次是氟**醇、齊拉西酮和奧氮平。

    性功能障礙：針對這一課題的研究結果受到混雜因素的影響：患者可能同時(shí)服用多種藥物，而鑒別性功能障礙由藥物引起或是疾病自身的效應也存在難度。

    研究顯示，與健康對照相比，存在精神病前驅表現及精神病初發(fā)患者存在性功能障礙的比例更高，提示性功能障礙可能是疾病自身的一部分。然而，人們也觀(guān)察到，那些已知可以顯著(zhù)升高催乳素水平的抗精神病藥與性功能障礙之間存在相關(guān)性。例如，利培酮可能導致最高的性感缺失發(fā)生率。當出現性功能障礙這一副作用時(shí)，患者用藥不依從的風(fēng)險尤其高，提示在抗精神病藥治療過(guò)程中篩查性功能不良反應的重要性。

    九、對于使用抗精神病藥的患者而言，催乳素監測的頻率如何？

    臨床指南“一般不推薦”監測催乳素水平。因此，催乳素水平的升高往往是在詢(xún)問(wèn)到患者的相關(guān)副作用后才得以發(fā)現。詢(xún)問(wèn)這些問(wèn)題很重要，因為患者并不經(jīng)常主動(dòng)揭露這些比較個(gè)人化的癥狀。盡管沒(méi)有臨床指南推薦常規監測催乳素水平，但包括骨質(zhì)疏松及不孕在內的副作用表現較為隱匿，可能應進(jìn)行常規監測。一些研究者建議于抗精神病藥治療開(kāi)始3個(gè)月后檢測催乳素水平，此時(shí)適逢血糖及血脂的檢測，此后當患者出現相關(guān)癥狀時(shí)再行檢測。其他研究者則建議每年檢測一次。

    結論

    抗精神病藥治療可能導致高催乳素血癥，后者既可能沒(méi)有癥狀，也可能表現為一系列不良反應。抗精神病藥治療開(kāi)始前確定催乳素水平或有助于醫生確定高催乳素血癥的病因。醫生須針對高催乳素血癥患者進(jìn)行全面詳盡的病情排查，以除外其他病因，隨后認真考慮維持現有治療、調整劑量、換藥或聯(lián)用其他藥物的利弊。建議針對服用抗精神病藥的患者監測催乳素水平，但頻率尚未達成共識。針對抗精神病藥所致高催乳素血癥患者的治療應視每位患者的具體情況而定。

    文獻索引：Brigitta E. Miyamoto et al. Guidelines for Antipsychotic-Induced Hyperprolactinemia,Psychiatr Ann. 2015;45（5）：266–272.