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    他莫昔芬是一種非類(lèi)固醇抗雌激素藥物，被廣泛用于乳腺癌的輔助治療。美國FDA推薦的他莫昔芬的適應癥為：

    ●乳腺癌輔助治療；

    ●轉移性乳腺癌治療；

    ●具有乳腺癌高危因素的婦女預防性應用以降低乳腺癌的發(fā)病率。

    因為婦產(chǎn)科醫師經(jīng)常治療患乳腺癌和有乳腺癌高危因素的婦女，在診療過(guò)程中她們可能會(huì )被咨詢(xún)到關(guān)于使用他莫昔芬婦女合適的隨診建議。該委員會(huì )的意見(jiàn)為總結風(fēng)險并推薦治療方案來(lái)預防和發(fā)現使用他莫昔芬患者子宮內膜癌的發(fā)生。

    他莫昔芬是一類(lèi)選擇性的雌激素受體調節劑。雖然他莫昔芬的治療效果來(lái)源于它的抗雌激素特性，但它還有微弱的雌激素樣活性。在標準劑量時(shí)，他莫昔芬可能和子宮內膜增生、子宮內膜不典型增生、息肉形成、浸潤性癌及子宮肉瘤相關(guān)。

    多數研究顯示服用他莫昔芬的婦女發(fā)生子宮內膜癌的相關(guān)風(fēng)險是年齡匹配人群的2-3倍。服用他莫昔芬婦女發(fā)生子宮內膜癌的風(fēng)險是劑量和時(shí)間依賴(lài)性。每日服用他莫昔芬20 mg的婦女發(fā)生子宮內膜癌的期別、腫瘤級別、組織學(xué)類(lèi)型以及腫瘤的生物學(xué)特性與普通人群發(fā)生的子宮內膜癌無(wú)差異。然而許多報道顯示每天40mg高劑量的他莫昔芬更容易發(fā)生生物學(xué)行為更惡性的腫瘤。

    National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project研究顯示每日應用他莫昔芬20 mg的女性子宮內膜癌的發(fā)病率為1.6/1000人年，而安慰劑組的發(fā)生率為0.2/1000人年。服用他莫昔芬的乳腺癌患者與服用安慰劑組的乳腺癌患者相比5年的無(wú)病生存率提高了38%,可見(jiàn)服用他莫昔芬的乳腺癌患者獲得的生存改善超過(guò)子宮內膜癌的發(fā)生風(fēng)險。連續服用他莫昔芬10年以上可以降低乳腺癌復發(fā)和死亡風(fēng)險。

    子宮肉瘤是少見(jiàn)的子宮惡性腫瘤。NSABP項目中所有乳腺癌研究的回顧分析發(fā)現，在服用他莫昔芬組患者中子宮肉瘤的發(fā)病率為17/100,000人年，而安慰劑組中沒(méi)有子宮肉瘤發(fā)生。同樣，在一項關(guān)于具有乳腺癌高危因素婦女服用他莫昔芬預防乳腺癌的研究中發(fā)現子宮肉瘤的發(fā)病率也為17/100,000人年，安慰劑組也未發(fā)生子宮肉瘤。而普通人群子宮肉瘤的發(fā)病率為1-2/100,000人年。但因為子宮肉瘤的發(fā)病率低，很難解釋NSABP的數據。

    對于絕經(jīng)前和絕經(jīng)后的婦女，他莫昔芬引起子宮內膜惡性腫瘤以及其他病理狀況的能力似乎是不同的。一項NSABP乳腺癌高危婦女預防試驗發(fā)現，在小于等于49歲的婦女中，使用他莫昔芬組婦女與安慰劑組婦女相比子宮內膜癌的發(fā)病風(fēng)險無(wú)統計學(xué)差異；而在超過(guò)49歲的婦女中，使用他莫昔芬組發(fā)生子宮內膜癌的RR值為4.01（95%CI 1.7-10.9）。另一項關(guān)于乳腺癌婦女使用他莫昔芬的研究發(fā)現，絕經(jīng)前患者使用與不使用者相比兩組在超聲檢查子宮內膜厚度、子宮體積大小、組織病理學(xué)發(fā)現上均無(wú)差異；而絕經(jīng)后的患者使用他莫昔芬組有更多的異常發(fā)現。

    有幾種方法用來(lái)在無(wú)癥狀的他莫昔芬使用者中進(jìn)行異常子宮內膜增生或子宮內膜的篩查。超聲測量子宮內膜的厚度和異常病理學(xué)發(fā)現之間的相關(guān)性差，因為他莫昔芬會(huì )導致子宮內膜上皮下的間質(zhì)增生。在無(wú)癥狀的他莫昔芬使用者中應用常規的篩查方法如經(jīng)**超聲、子宮內膜活檢或兩者結合并沒(méi)有證明有效。在絕經(jīng)后他莫昔芬使用者中結合超聲造影可以提高超聲檢查的準確性。

    其他數據顯示絕經(jīng)后乳腺癌患者使用他莫昔芬后發(fā)生子宮內膜癌的低危人群和高危人群可以在進(jìn)行初始治療之前區分出來(lái)。在一項納入510例絕經(jīng)后新發(fā)乳腺癌患者的研究中，服用他莫昔芬之前篩查發(fā)現共有85例患者有良**肉。所有的息肉均被切除，其中有2例為不典型增生，隨后行全子宮切除術(shù)。此后患者每天服用他莫昔芬20 mg,持續時(shí)間超過(guò)5年。在初始治療有子宮內膜病變組，子宮內膜不典型增生的發(fā)生率為11.7%,而在無(wú)病變組發(fā)生率僅為0.7%（P<0.0001）。此外，絕經(jīng)組與未絕經(jīng)組患者子宮內膜息肉的發(fā)生風(fēng)險均增加。

    雖然同時(shí)使用孕激素可以降低單純使用雌激素的女性發(fā)生子宮內膜增生和子宮內膜癌的風(fēng)險，但是孕激素對乳腺癌以及使用他莫昔芬后子宮內膜的影響還不明確。因此，不主張低風(fēng)險的婦女應用孕激素。

    基于這些數據，委員會(huì )的推薦如下：

    ●根據研究表明的額為益處，他莫昔芬的使用可以延長(cháng)到10年。

    ●使用他莫昔芬的婦女應該被告知有發(fā)生子宮內膜增生、不典型增生、子宮內膜癌和子宮肉瘤的風(fēng)險。應該鼓勵患者及時(shí)報告任何異常的**癥狀，包括血性分泌物、點(diǎn)滴樣出血或白帶。

    ● 任何異常的**出血、**血性分泌物、點(diǎn)滴樣出血或白帶都應該進(jìn)行檢查。

    ●服用他莫昔芬的絕經(jīng)后的婦女應該嚴密監測子宮內膜增生和子宮內膜癌的癥狀。

    ●接受他莫昔芬治療的絕經(jīng)前婦女不增加子宮內膜癌的風(fēng)險，不需要超過(guò)常規婦科檢查以外的額外監測。

    ●除非患者已經(jīng)被確定為子宮內膜癌的高危人群，沒(méi)有證據證實(shí)對使用他莫昔芬婦女進(jìn)行常規子宮內膜癌監測是有效的。這種監測可能會(huì )導致更多侵入性、高昂的診斷檢查，因此不推薦。

    ●新的證據表明在使用他莫昔芬治療的絕經(jīng)后婦女根據治療前是否有良性子宮內膜息肉可以將患者分為低危組和高危組。因此，對絕經(jīng)后使用他莫昔芬的婦女在開(kāi)始治療之前可以用經(jīng)**超聲、超聲造影或宮腔鏡檢查來(lái)進(jìn)行治療前篩查。

    ●如果發(fā)生子宮內膜不典型增生需要適當的婦科處理，是否繼續應用他莫昔芬需要重新評估。如果建議繼續使用他莫昔芬并且患者可以接受風(fēng)險，對合并子宮內膜不典型增生的婦女可以考慮進(jìn)行子宮切除。子宮切除術(shù)后應該與負責婦女乳腺保健的醫生咨詢(xún)他莫昔芬繼續使用的事宜。

    文獻來(lái)源：Committee opinion no. 601: ** and uterine cancer. Obstet Gynecol. 2014;123（6）：1394-7.