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    美國食品和藥品管理局（FDA）發(fā)布的消息顯示，臨床審查員不贊同批準坎格雷拉用于PCI患者的抗血栓治療。

    坎格雷拉是一種靜脈內給藥的血小板P2Y12抑制劑，與口服P2Y12抑制劑氯吡格雷相比具有起效迅速、半衰期短的特點(diǎn)。在停止靜脈輸注后，坎格雷拉的臨床效應可維持約1小時(shí)，而口服抗血小板藥物在停藥后臨床效應會(huì )持續1天。

    坎格雷拉的新適應癥申請中采納的支持性臨床研究中包括CHAMPION-PHOENIX研究。這是一項PCI治療穩定型心絞痛和急性冠脈綜合征（包括ST段抬高型心肌梗死-STEMI）患者使用坎格雷拉的臨床研究，共納入11000例患者。該研究是有缺陷的，FDA不應批準其適應癥申請除非上述缺陷被新的臨床研究所克服。

    FDA藥品評價(jià)中心醫療組長(cháng)Thomas Marciniak博士的觀(guān)點(diǎn)和結論2月10日公布。而在兩天后的12日，FDA心血管和腎臟藥物咨詢(xún)委員會(huì )將舉行會(huì )議進(jìn)行討論。

    具體的來(lái)說(shuō)，此次該藥的生產(chǎn)商提交了兩個(gè)適應癥。一個(gè)適應癥是用于減少血栓性心血管事件，包括冠狀動(dòng)脈疾病（CAD）患者性PCI治療后支架血栓形成。另一項申請是，用于治療急性冠脈綜合征患者因手術(shù)而中斷口服P2Y12抑制劑時(shí)的抗血栓治療。Marciniak沒(méi)有對第二項適應癥申請進(jìn)行評論。

    Fred Senatoreand Nhi Beasley博士認為，坎格雷拉治療PCI后患者獲益大于風(fēng)險（根據出血終點(diǎn)）。支持的研究包括，CHAMPION-PCI試驗和CHAMPION-PLATFORM試驗，均在中期分析中顯示坎格雷拉能夠使患者獲益，因此于2009年中止了研究。PHOENIX研究得以進(jìn)行是因為早期的研究結果是陰性的。公司認為，早期研究結果為陰性是因為調整了新發(fā)心梗患者的基線(xiàn)生物標志物升高這一因素。PHOENIX研究是一項陽(yáng)性結果研究，匯總了三個(gè)CHAMPION研究結果，于2013年發(fā)表于《Lancet》雜志。

    一項FDA回顧擊倒PHOENIX研究？

    從總體上說(shuō)，Marciniak博士對CHAMPION數據的審查非常嚴格。在一項細節回顧中，他認為CHAMPION研究沒(méi)有顯示坎格雷拉較氯吡格雷或標準治療具有優(yōu)效性或者非劣效性。

    Marciniak認為，在三個(gè)試驗中氯吡格雷被不恰當地延遲了。事實(shí)上，氯吡格雷延遲越多，坎格雷拉的療效優(yōu)勢就顯得越大。此外，氯吡格雷從未盡早持續使用，因此，我們甚至不能斷定坎格雷拉的非劣效性。而且這樣的做法非常令人不安，因為延遲使用氯吡格雷的做法可能有違倫理原則。另外，PHOENIX研究的知情同意書(shū)沒(méi)有告知患者早期使用氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛及GP IIb/IIIa抑制劑的獲益。Marciniak認為，上述原因足以拒絕批準坎格雷拉的申請。

    此外，Marciniak對PHOENIX研究中坎格雷拉獲益質(zhì)疑的原因還有，研究中坎格雷拉組使用的負荷劑量為600mg,而氯吡格雷組的負荷劑量為300mg,這一負荷劑量的差異可能解釋坎格雷拉的部分獲益。

    Marciniak進(jìn)一步指出，坎格雷拉真正獲益似乎是在穩定型心絞痛患者，而該組患者較其他亞組更容易達到坎格雷拉的負載劑量。例如，CABG可以推遲數天以清洗氯吡格雷的影響。而坎格雷拉的優(yōu)點(diǎn)之一是半衰期短，只有3-6分鐘。CHAMPION研究數具有可能顯示STEMI患者使用坎格雷拉有害。

    Marciniak寫(xiě)道，雖然該研究沒(méi)有令人信服地證明坎格雷拉的療效，但研究證明了阿司匹林增加出血風(fēng)險。相比之下，新藥如普拉格雷和替格瑞洛較氯吡格雷療效有優(yōu)勢。對于Senatore和Beasley,整體風(fēng)險/獲益結果不同。

    最后總結道，坎格雷拉可能在心梗患者PCI圍手術(shù)期具有“臨界的”獲益。

    FDA臨床藥理學(xué)審查還得出結論，坎格雷拉應該基于合適的理由才能獲批。具體的說(shuō)，坎格雷拉減少心血管事件的能力，包括支架血栓形成，以及ACS或支架血栓風(fēng)險患者因手術(shù)而中斷口服P2Y12抑制劑時(shí)的抗血栓治療。