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    日前，來(lái)自英國比森癌癥研究所的研究人員發(fā)現，腫瘤抑制蛋白p53蛋白的狀態(tài)決定了抑制細胞自噬信號通路是促進(jìn)或是抑制小鼠體內的胰腺癌。這一研究發(fā)現為臨床自噬抑制劑試驗提供了一個(gè)警示故事。

    自噬是細胞吞噬自身，降解和回收細胞質(zhì)蛋白及細胞器的一個(gè)基本過(guò)程。這一信號通路在響應各種形式壓力促進(jìn)細胞內穩態(tài)和存活中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，因此，研究人員對于在癌細胞中調節自噬抱著(zhù)極大的興趣。到目前為止，臨床試驗主要將焦點(diǎn)放在采用諸如羥氯喹等抗瘧藥物，通過(guò)抑制自噬來(lái)增強化療效應上。然而人們對于抑制自噬到底是會(huì )增強或是減弱癌癥治療一直存在困惑。

    胰腺癌是最致命且難治的癌癥之一，生存率極低，因此被稱(chēng)為“癌中之王”.胰腺癌，尤其是胰腺導管腺癌（PDACs）往往顯示Kras信號分子突變激活。近期的研究確定了，以Kras或其他Ras蛋白為特征的腫瘤依賴(lài)于自噬生長(cháng)和細胞增殖，使得這一信號通路成為了一個(gè)有吸引力的治療靶點(diǎn)。

    在這項最新研究中，科學(xué)家利用基因工程小鼠調查了自噬在KrasG12D突變驅動(dòng)的胰腺導管腺癌的進(jìn)展及治療中所起的作用。他們證實(shí)，沉默KrasG12D突變胰腺上皮細胞中的自噬調控蛋白ATG5或ATG7,會(huì )導致p53表達增高，隨后細胞增殖減慢，凋亡增多和細胞衰老增高，所有這些都是腫瘤形成的重要障礙。

    研究人員進(jìn)一步證明，這種自噬喪失足以阻止胰腺上皮內瘤樣變（PanINs）這一早期癌前病變進(jìn)展為更晚期癌癥。這一研究結果與以往的工作相一致，證實(shí)了自噬是胰腺癌生長(cháng)的必要條件。有趣的是，研究人員證實(shí)在正常小鼠胰腺細胞中操控自噬喪失，會(huì )導致p53表達增高和細胞死亡，這會(huì )導致胰腺組織破壞和糖尿病。

    由于超過(guò)一半的人類(lèi)胰腺導管腺癌都顯示p53編碼基因沉默或突變，由此提出了這樣一個(gè)問(wèn)題：當p53失活時(shí)缺陷性自噬是否將仍然會(huì )阻止胰腺導管腺癌的進(jìn)程。作者們檢測了Kras突變胰腺導管腺癌中自噬喪失結合p53缺陷所導致的效應，結果他們驚訝地發(fā)現這加快了胰腺導管腺癌的進(jìn)程。在一項關(guān)鍵的實(shí)驗中，作者們對用羥氯喹治療了帶有由KrasG12D驅動(dòng)、p53缺陷病損的小鼠，再次觀(guān)察到胰腺導管腺癌顯著(zhù)更快速地形成。這一結果與以往觀(guān)察到采用羥氯喹衍生物：氯喹治療由KrasG12D驅動(dòng)、p53正常的胰腺導管腺癌后腫瘤延遲生長(cháng)的結果完全相反。

    看起來(lái)p53在胰腺癌中發(fā)揮了一個(gè)開(kāi)關(guān)作用，決定了治療性自噬抑制是會(huì )減慢還是加速疾病的進(jìn)程。目前還不清楚p53是否在其他癌癥中同樣調控了自噬抑制，但看起來(lái)有可能存在癌癥特異性的差異。例如在Kras突變肺癌中，沉默ATG7抑制了細胞增殖，改變了腫瘤分化，這與p53的狀態(tài)無(wú)關(guān)。盡管如此，這項最新研究結果還是具有極大的臨床意義，因為他們強調了在用自噬抑制劑治療之前確定胰腺癌p53狀態(tài)的重要性。

    Ras蛋白激活會(huì )引起快速增殖腫瘤細胞極大的代謝改變，驅動(dòng)其能量生成和生物合成能力；以往的研究證實(shí)在Ras突變時(shí)需要自噬來(lái)維持細胞代謝。在小鼠肺癌模型中，包含Kras或Braf突變的自噬缺陷癌變前腫瘤無(wú)法進(jìn)展到惡性階段，顯示線(xiàn)粒體代謝受損。與之相對比的是，研究人員提出了葡萄糖代謝提高是在p53和自噬抑制之后加速KrasG12D驅動(dòng)的胰腺導管腺癌進(jìn)程的主要原因。

    為了支持這一觀(guān)點(diǎn)，作者們證實(shí)缺失p53和ATG的KrasG12D小鼠體內生長(cháng)的胰腺導管腺癌細胞，顯示葡萄糖攝取增多，代謝水平增高。然而重新表達ATG7恢復自噬也不能逆轉這些代謝改變，因此還不清楚這些代謝改變是缺失p53和自噬的胰腺導管腺癌細胞顯示侵襲性增高的原因還是后果。此外，自噬喪失還可以導致其他的代謝影響：例如在KrasG12D驅動(dòng)的肺癌中，ATG7和p53喪失會(huì )導致異常的脂肪酸氧化和很大程度的脂質(zhì)累積，表明自噬在脂肪分解中起作用。

    盡管還需要進(jìn)一步的研究來(lái)了解p53能夠改變自噬抑制臨床結果的潛在機制，研究人員證實(shí)了在確定的分子背景下，靶向自噬有可能讓抗癌治療受益。