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　　心腎綜合征(CRS)指心臟和腎臟其中一個(gè)器官發(fā)生急性或慢性功能不全面導致的另一器官發(fā)生急性或慢性功能不全，最終導致心臟和腎臟功能共同衰竭的一組臨床綜合癥候群。

　　CRS分為5型：(1)急性心功能衰竭導致腎功能不全(1型)；(2)慢性心功能不全導致腎功能不全(2型)；(3)急性腎功能衰竭導致心功能不全(3型)；(4)慢性腎功能不全導致心功能不全(4型)；(5)系統疾病導致心腎功能同時(shí)障礙(5型)。

　　本文通過(guò)綜述慢性腎臟病(cKD)和慢性心血管疾病(CvD)發(fā)病中的一些共同分子機制，包括。腎素．血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)活化、活性氧(ROS)生成、一氧化氮(NO)合成、炎性反應以及RhoA/Rho相關(guān)卷曲螺旋形成的蛋白激酶(ROCK)信號通路在其中的作用，提出抑制ROCK信號通路可能是治療CRS新靶點(diǎn)的新思路。

　　一、ROCK的基本結構與功能

　　Rho GTP酶屬于絲氨酸或蘇氨酸蛋白激酶家族，相對分子質(zhì)量約20 00剛。在哺乳類(lèi)動(dòng)物細胞內有RhoA、RhoB、RhoC、Racl和Rac2、Cdc42、RhoG、RhoD、RhoE等20余種，其中研究最多及最透徹的是RhoA。

　　RhoA通過(guò)自身折疊，在失活態(tài)(RhoA—GDP)和激活態(tài)(RhoA．GTP)之間循環(huán)。失活態(tài)RhoA主要存在于細胞質(zhì)，經(jīng)鳥(niǎo)苷酸交換因子(GEF)催化轉化為RhoA．GTP。RhoA—GTP酶隨即趨化至細胞膜胞質(zhì)面并通過(guò)其羧基末端黏附于細胞膜。一旦活化，RhoA作用于下游分子引起細胞效應。

　　R0CK是目前研究最為清楚的RhoA．GTP酶下游效應器。R0CK是一種相對分子量約160 000的絲氨酸或蘇氨酸蛋白激酶，其氨基末端為催化域，中間為卷曲螺旋結構的Rho結合域(RBD)和羧基末端為包圍著(zhù)半胱氨酸富集區的PH結構域。

　　在失活狀態(tài)下，ROCK催化域與RBD結構域和PH區域結合，構成自身折疊抑制。當活化的RhoA與ROCK的RBD結構域結合，R0cK呈開(kāi)放構象，功能活化。

　　R0cK有ROCK1(ROKB)和ROCK2(ROK儀)兩個(gè)異構體，分別由麗個(gè)不同的基因編碼，有65%同源氨基酸序列。這兩種異構體在全身尤其是心臟和血管平滑肌中有高表達，ROCK1在肺、肝、脾、腎和睪丸中高表達，而ROCK2在骨骼肌、脂肪組織和腦組織中高表達。

　　R0Ck1和R0cK2活化的分子機制并不相同，如前凋亡蛋白酶半胱天冬酶-3能選擇性活化ROCK1；而T細胞和自然殺傷細胞釋放的蛋白酶顆粒酶B能選擇性活化R0CK2。

　　目前認為ROCK是一系列細胞生物行為的分子開(kāi)關(guān)，參與細胞移行、增殖、黏附和收縮等過(guò)程。ROCK抑制劑的應用揭示了這些生物學(xué)功能的至關(guān)重要性，但目前應用的ROCK抑制劑為非選擇性抑制劑，不能區分抑制ROCK1和ROCK2這兩種異構體。

　　現廣泛應用的兩種ROCK抑制劑為Y-27632和法舒地爾(或其活性代謝物羥基法舒地爾)，其中法舒地爾是唯一被批準臨床應用的ROCK抑制劑，主要應用于治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后的腦血管痙攣、冠狀動(dòng)脈痙攣和肺動(dòng)脈高壓等。而高選擇性ROCK抑制劑的研制已進(jìn)入測試安全性和有效性階段。

　　二、ROCK抑制和他汀類(lèi)藥物的多效性

　　他汀類(lèi)藥物是有效的膽固醇合成抑制劑，是心血管疾病一級預防和二級預防的主要藥物。越來(lái)越多的證據表明他汀類(lèi)藥物對輕中度CKD患者有心血管保護作用。

　　他汀類(lèi)藥物的臨床獲益不僅僅是降低膽固醇，還與其藥物的多效性有關(guān)。藥物的多效性是指藥物的主要作用以外的藥理作用，他汀類(lèi)藥物不僅能夠通過(guò)抑制HMG-CoA還原酶降低膽固醇，而且可抑制異戊二烯類(lèi)中間產(chǎn)物的合成，如焦磷酸法尼酯(famesylpyrophosphate，FFP)和焦磷酸牛龍牛兒基牛龍牛兒酯(geranylgeranylpvmphosphate，GGPP)。

　　這些中間產(chǎn)物是多種蛋白質(zhì)翻譯后修飾的重要脂質(zhì)連接分子，包括Rho-GTP酶，缺乏異戊烯化合物導致細胞內Rho-GTP酶失活。

　　因此，他汀類(lèi)藥物通過(guò)抑制異戊烯化合物導致Rho-ROCK蛋白失活。人們剛剛認識到他汀類(lèi)藥物的藥物多效性，其在CKD和CVD中的作用還有待深入探索。

　　三．ROCK抑制劑的直接腎臟保護作用

　　糖尿病腎病是歐美等發(fā)達國家終末期腎臟病(ESRD)的最主要病因。越來(lái)越多的研究證明ROCK信號通路激活在糖尿病腎病發(fā)病中具有重要作用。有研究發(fā)現在高糖介導的腎小球系膜細胞增生中，RhoA活化通過(guò)調控細胞周期蛋白p21發(fā)揮作用。

　　在血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)信號級聯(lián)反應中Rho-ROCK起到重要作用，該級聯(lián)反應是糖尿病微血管并發(fā)癥的重要通路。現已開(kāi)展1型及2型糖尿病動(dòng)物模型上的ROCK抑制劑藥理作用的研究。

　　有研究者證實(shí)在2型糖尿病大鼠模型中應用大劑量法舒地爾(100 mg/k g)可改善初發(fā)病大鼠的代謝指標，降低蛋白尿，減少腎小球硬化和間質(zhì)纖維化。

　　我們的研究也證實(shí)在2型糖尿病db/db鼠模型上低劑量的法舒地爾(10 mg/kg)可減少白蛋白尿，減輕系膜細胞增生、Ⅳ型膠原纖維增生和腎小球基底膜增厚。

　　目前普遍認為線(xiàn)粒體功能障礙是糖尿病微血管病的主要發(fā)病機制之一。我們最新的研究發(fā)現ROCK1可通過(guò)磷酸化作用活化Drpl(dvn砌in-related protein 1)，使其向線(xiàn)粒體募集，導致細胞線(xiàn)粒體分裂增加，活性氧產(chǎn)生增加，促進(jìn)足細胞和血管內皮細胞的凋亡，在糖尿病腎病的進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮極為重要的作用。

　　在高血壓小鼠模型中，ROCK通路顯著(zhù)活化，長(cháng)期R0cK抑制可改善腎臟病進(jìn)程及提高生存率，其機制是ROCK抑制可阻斷單核細胞-巨噬細胞滲出、氧化應激和內皮細胞一氧化氮酶(eNOS)生成。

　　ROCK信號同時(shí)還參與腎臟纖維化。單側腎梗阻(UUO)鼠模型腎組織中ROCK-1表達上調與功能活化。應用Y-27632可抑制單側腎梗阻(UUO)鼠模型腎間質(zhì)纖維化，降低TGF-1的前纖維化蛋白的mRNA表達。

　　有研究發(fā)現在UUO鼠模型上敲除ROCK1基因并沒(méi)有減輕腎纖維化，推測僅ROCK1基因缺失不能起到預防腎纖維化作用，ROCK1和R0cK2聯(lián)合缺失才能夠起到腎纖維化保護作用。

　　然而，ROCK1基因缺失在高血壓及缺血再灌注損傷引起的心肌纖維化起到了保護作用。這些不同結果可能是由于不同的動(dòng)物模型或是ROCK信號通路在不同類(lèi)型細胞上的表達差異所引起。

　　四、R0cK抑制的直接心臟保護作用

　　ROCK不僅在他汀類(lèi)藥物的藥物多效性中起到重要作用，而且在心血管疾病發(fā)病機制中起到舉足輕重的作用。Rho-ROCK參與多種心血管疾病的發(fā)病，如動(dòng)脈粥樣硬化、心肌纖維化與心肌肥厚。

　　雖然ROCK抑制對心血管保護作用的分子機制尚不清楚，但其能改善心血管疾病的病理過(guò)程，如緩解血管炎性反應和降低內皮通透性。

　　近期的研究證明巨噬細胞ROCK1在動(dòng)脈粥樣硬化中起到關(guān)鍵作用。wang等對LDLR-/-動(dòng)脈粥樣硬化鼠模型進(jìn)行ROCK1缺陷巨噬細胞骨髓移植，動(dòng)脈粥樣硬化得到顯著(zhù)改善。

　　Rikitake等發(fā)現在ROCK1+/一鼠模型中，心肌梗死后心肌纖維化減少。ROCK1+，-鼠模型中心肌纖維化減少，可能與細胞外基質(zhì)蛋白和纖維化因子減少有關(guān)，如轉化生長(cháng)因子(TGF—B2)和結締組織生長(cháng)因子。

　　ROCK1+/-鼠模型在心肌缺血再灌注損傷后不發(fā)生心肌纖維化和心功能不全。R0cKl促進(jìn)巨噬細胞轉化為成纖維細胞，成纖維細胞生成膠原蛋白，最終介導心肌纖維化。

　　五、ROCK介導的內皮細胞損傷在CRS發(fā)病中的作用

　　許多臨床研究證明ROCK抑制在多種心血管及。腎臟疾病中起保護作用。由于ROCK同時(shí)參與了CvD與cKD的發(fā)病，抑制R0cK很可能成為CRS治療的共同靶點(diǎn)。

　　我們認為ROCK可能通過(guò)活化RAAs、增加R0s產(chǎn)生、調節N0釋放和介導炎性反應等途徑參與血管內皮功能障礙的發(fā)生，最終導致心臟和腎臟的聯(lián)合功能障礙。

　　1．ROCK活化和RAAS激活：

　　RAAS抑制劑可顯著(zhù)延緩CKD進(jìn)程，同時(shí)也延緩CKD患者的CVD發(fā)生。ATI受體介導細胞肥大和移行需通過(guò)Gq和G12/13兩種平行的信號途徑，抑制任一條通路均阻滯ATl受體介導的信號功能。

　　G12/13信號途徑是ROCK活化的關(guān)鍵。已有研究證實(shí)ROCK是ATl受體的下游效應器，ROCK活化通過(guò)介導JAK-STAT、MEK．ERK、MAPK和C-Jun使ATl受體細胞內信號通路活化，從而參與血管緊張素Ⅱ介導的細胞增殖、平滑肌肥大和炎性反應。

　　ROCK抑制劑法舒地爾減弱血管緊張素Ⅱ介導的細胞凋亡和蛋白水解。血管外膜成纖維細胞(adventitiao fibroblasts，AF)在血管重構中發(fā)生表型轉化，轉化為肌成纖維細胞(myofibroblasts，MF)，其識別特征為胞質(zhì)中出現平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-smooth muscleactin，α-sM-actin)。

　　AngⅡ**血管外膜成纖維細胞(AF)，ROCK活性明顯增強，同時(shí)R0cK底物MY胛1的磷酸化水平明顯增加。使用Y27632可明顯抑制AngⅡ誘導的血管AF或MF表型轉化標記蛋白α-sM-actin表達。這些證據均提示ROCK參與血管緊張素Ⅱ的信號通路調節。

　　2．ROCK活化和R0s產(chǎn)生：

　　氧化應激在血管功能障礙中起到關(guān)鍵作用，基礎及臨床研究均證實(shí)在CKD和CVD患者中ROS產(chǎn)物都明顯升高。而ROCK活化是ROs蓄積的重要調節因子。

　　現有的研究已證實(shí)Rac-GTP酶通過(guò)活化NADPH氧化酶導致ROS的產(chǎn)生，Higashi等發(fā)現ROCK參與AngⅡ誘導的NADPH氧化酶相關(guān)心肌肥大，且該活化可被長(cháng)效ROCK抑制劑法舒地爾所阻斷。

　　在腎臟缺血再灌注模型通過(guò)ROCK抑制可以減輕ROs蓄積的損傷。我們在糖尿病小鼠的研究中發(fā)現，ROCK1激活可促進(jìn)足細胞和血管內皮細胞線(xiàn)粒體分裂，在線(xiàn)粒體來(lái)源的R0s產(chǎn)生中起關(guān)鍵作用。

　　3．R0cK活化與N0：

　　N0生成減少是內皮功能障礙的標志，而N0減少促進(jìn)心臟及腎臟疾病的發(fā)生。多項研究均已證實(shí)ROCK活化通過(guò)下調eNOS，最終導致N0生成減少和內皮功能障礙。R0CK可降低eNOS mRNA穩定性，同時(shí)抑制內皮細胞eNOS磷酸化。

　　ROCK抑制可通過(guò)P13K導致Akt磷酸化和活化，從而生成N0。另有報道ROCK通過(guò)阻斷肌球蛋白輕鏈磷酸化抑制NO的下游信號通路””。因此，ROCK也是N0的重要調節因素。

　　4．R0cK活化和炎性反應：

　　慢性炎性狀態(tài)是心臟及腎臟疾病共同致病因素，ROCK活化通過(guò)炎性細胞浸潤起到促炎作用。ROCK活化參與白細胞穿越內皮、單核細胞及T淋巴細胞移行的過(guò)程。

　　活化的ROCK可同時(shí)介導肌球蛋白輕鏈(MLC)磷酸化，使內皮細胞收縮，最終血管對白細胞的通透性增加。血管通透性增加是心血管炎性反應和重塑的關(guān)鍵病理改變。

　　在動(dòng)脈粥樣硬化、缺血心肌損傷、肺損傷和內毒素誘導的急性腎損傷動(dòng)物模型中，ROCK抑制劑Y-27632能減少白細胞浸潤和炎性反應。阻斷ROCK活化能明顯減少其他促炎因子如TNF-α僅和CXC趨化因子的產(chǎn)生。

　　R0cK還促進(jìn)核轉錄因子(NF)KB的活化，ROCK能促進(jìn)p65磷酸化并促進(jìn)其遷移至細胞核內，從而觸發(fā)NF．KB活化。

　　六、總結合展望

　　有學(xué)者對約2000例心功能衰竭患者隨訪(fǎng)2．4年，發(fā)現其中70．3%的患者合并CKD。Go等對110萬(wàn)人進(jìn)行的大人口基數的隊列研究發(fā)現發(fā)生心血管事件(因冠心病、心衰竭、休克或周?chē)鷦?dòng)脈疾病住院)的風(fēng)險與估算的腎小球濾過(guò)率呈反比。

　　盡管標準治療方案在不斷優(yōu)化，許多CRs的發(fā)生仍難以避免，說(shuō)明現有的治療不能直接有效的對抗所有的致病信號通路，而針對致病信號通路的治療可能成為治療心腎綜合征的新途徑。ROCK活化通過(guò)調節RAAS活化、ROS產(chǎn)生、N0釋放和激活炎性反應，導致內皮細胞功能障礙，成為CVD及CKD發(fā)病的共同中心環(huán)節，見(jiàn)圖1。

　　抑制ROCK活性很有可能成為CRs研究和藥品研發(fā)的新熱點(diǎn)。但現階段臨床應用ROCK抑制劑僅限于輔助緩解臨床癥狀和保護心腎功能，嘗試ROCK抑制聯(lián)合現有治療策略，可能為CRS的研究和治療帶來(lái)新希望。