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    慢性乙型肝炎（CHB）是一種病毒感染性疾病，但它所造成的病理?yè)p傷以及相關(guān)肝硬化、肝癌的發(fā)展都與免疫系統密切相關(guān)，而且病毒的控制與否以及抗病毒治療是否能夠長(cháng)期有效都與機體免疫應答的狀況密切相關(guān)。根據現有研究結果，我們提出了“廣義—狹義抗病毒理論”和“爬坡假說(shuō)”，即只有通過(guò)免疫調節恢復機體主動(dòng)的免疫應答，才有可能最終清除病毒，達到最終痊愈。
 

    免疫系統是控制HBV感染并最終清除HBV的重要因素

    HBV、肝細胞和免疫系統是導致CHB的“三駕馬車(chē)”，三者之間相互作用、相互影響，決定著(zhù)HBV感染的轉歸，其中免疫應答是其中的決定性因素。通常CHB的自然病程分為免疫耐受期、免疫清除期、非活動(dòng)或低（非）**期和再活動(dòng)期四個(gè)階段。

    免疫耐受期，機體的免疫系統和病毒和平共處，幾乎不攻擊病毒，病情相對穩定，疾病進(jìn)展緩慢。當機體對病毒的免疫耐受狀態(tài)被打破，免疫系統即開(kāi)始攻擊病毒，同時(shí)感染的肝細胞受累，肝臟不斷地被修復、損傷。HBV持續**與機體免疫應答相互影響，導致CHB的發(fā)生、發(fā)展。當病毒**能力顯著(zhù)高于機體的免疫清除能力時(shí)，臨床上表現為病毒載量的持續上升；當病毒**能力與機體清除病毒的能力大致相同時(shí)，機體的病毒載量處于穩定的、相對不變的水平；當機體對病毒的免疫清除能力顯著(zhù)高于病毒**能力時(shí)，臨床上表現為病毒載量持續下降。顯然，在上述前兩種情況下，病毒**持續地誘導著(zhù)機體的免疫應答，從而導致肝臟發(fā)生不同程度的炎癥和肝細胞壞死，甚至發(fā)生肝纖維化等病理改變；而在非活動(dòng)或低（非）**期，機體的免疫應答有效控制病毒**后，肝臟的炎癥和壞死才得到緩解。因此，只有使機體產(chǎn)生了有效的抗病毒免疫應答，才能真正達到臨床上完全控制病毒**甚至清除病毒的目的。

    免疫應答缺陷導致病毒感染遷延不愈

    免疫應答對病毒的清除有著(zhù)重要作用，而CHB患者體內的免疫應答卻存在著(zhù)缺陷，使得機體不能清除病毒，導致病毒反復，病情遷延。特異性T細胞免疫應答是清除病毒的最重要因素，但在CHB患者中，特異性T細胞功能頻率降低，功能衰竭，從而無(wú)法清除病毒。同樣，在CHB患者體內，抗原提呈功能最為強大的樹(shù)突狀細胞（DC）的數量和功能均存在缺陷，輔助性T細胞反應的能力降低，因而不能協(xié)助細胞毒性T淋巴細胞（CTL）有效地清除體內HBV。

    不但正向的免疫應答在CHB患者體內發(fā)生了功能缺陷，而且負向的免疫調節因素反而增強，二者共同抑制了有效的免疫應答，可表現為調節性T細胞（Treg）的數量增加，抑制性的共**分子PD-1及其配體PD-L1表達也明顯升高。持續增強的負性調節信號嚴重損傷了病毒特異性CTL抗病毒功能，致使病毒在體內持續**。

    抗病毒治療過(guò)程中的免疫學(xué)改變

    目前乙型肝炎的抗病毒治療主要有核苷（酸）類(lèi)似物（如拉米夫定、阿德福韋酯等）和IFN-α。核苷（酸）類(lèi)似物的靶點(diǎn)是HBVDNA聚合酶，雖然能夠較強地抑制HBVDNA的**，但不直接作用于蛋白質(zhì)翻譯過(guò)程，僅僅通過(guò)減少合成病毒抗原的模板——mRNA來(lái)降低抗原表達。IFN-α雖然有直接抗病毒作用和部分免疫調節作用，但也不能對病毒生活周期的每個(gè)環(huán)節發(fā)揮抑制作用，其中免疫調節所獲得的持久免疫控制是IFN-α療效維持的關(guān)鍵因素。因此，有效的抗病毒治療始終離不開(kāi)機體免疫系統自身功能的恢復。

    CHB治療目的是最大限度地長(cháng)期抑制病毒，延緩或阻止疾病進(jìn)展。理想的抗病毒治療經(jīng)歷三個(gè)階段的重要變化：①病毒載量降低到檢測水平之下，血清ALT恢復到正常水平；②發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉換；③發(fā)生HBsAg血清學(xué)轉換。在每個(gè)階段機體抗HBV免疫反應是不同的。

    抗病毒治療獲得HBVDNA抑制相關(guān)的免疫學(xué)改變

    早在1996年，Marinos等發(fā)現拉米夫定抗病毒治療后，雖然病毒載量被完全抑制，但只有一部分拉米夫定治療的患者呈現顯著(zhù)的CD4+T淋巴細胞反應，這一結果提示抗病毒治療后患者的抗病毒免疫反應不同。Boni等發(fā)現在拉米夫定治療早期CD4+T淋巴細胞反應性增高，但6個(gè)月后又恢復到治療前水平，HBV特異性CTL反應也不能長(cháng)期維持，因而患者很難維持長(cháng)期、持續的病毒學(xué)反應。同樣，阿德福韋酯雖然可以更好地抑制HBV**，提高CHB患者的髓樣DC（mDC）數量和功能，但也不能使CD4+T淋巴細胞功能完全恢復。Evans發(fā)現替比夫定或拉米夫定抗病毒治療后，患者體內病毒特異性CD8+T細胞上PD-1分子表達顯著(zhù)下降，而且下降的程度和患者HBVDNA水平顯著(zhù)正相關(guān)。我們實(shí)驗室的研究也發(fā)現，恩替卡韋抗病毒治療后，患者體內Treg/Th17比值下降的程度和患者HBVDNA水平顯著(zhù)正相關(guān)。由此可見(jiàn)，在抗病毒治療的第一階段，HBcAg特異性CTL反應、PD-1分子、Treg/Th17比值等可以預測HBVDNA的降低，但我們也能看到，在這個(gè)階段機體抗HBV免疫反應的恢復是暫時(shí)的，并不持久。

    抗病毒治療獲得HBeAg血清學(xué)轉換相關(guān)的免疫學(xué)改變

    臨床上，HBeAg血清學(xué)轉換被認為是CHB重要的預后判斷指標。Stoop等研究發(fā)現，HBeAg陽(yáng)性患者外周血內的Treg水平高于HBeAg陰性患者，而且PEG-IFN-α2b治療有效的患者比無(wú)效的患者外周血內有更高水平的Treg。事實(shí)上，其他重要的免疫細胞如漿細胞樣DC（pDC）數量變化與患者HBeAg血清學(xué)轉換密切相關(guān)。不僅是免疫細胞，細胞因子的變化也可與患者HBeAg血清學(xué)轉換相關(guān)。Rossol等研究發(fā)現，IL-12的變化與HBeAg陽(yáng)性患者抗病毒治療后的HBeAg血清學(xué)轉換有關(guān)。值得一提的是，侯金林教授課題組最近的研究發(fā)現，抗病毒治療后的第12周，患者血漿內IL-21水平可以預測患者HBeAg血清學(xué)轉換。實(shí)際上，一些關(guān)鍵的免疫調節分子也與HBeAg血清學(xué)轉換有關(guān)，Evans進(jìn)一步的研究發(fā)現，PD-1分子在HBeAg陽(yáng)性患者病毒特異性CD8+T細胞上的表達較HBeAg陰性患者顯著(zhù)下降。由此可見(jiàn)，HBeAg血清學(xué)轉換階段，病毒特異性T淋巴細胞反應、關(guān)鍵免疫細胞（mDC、pDC等）增多、細胞因子升高（IL-12、IL-10、IL-21等），以及關(guān)鍵免疫調節分子（如PD-1分子）得到了恢復。

    抗病毒治療獲得HBsAg血清學(xué)轉換相關(guān)的免疫學(xué)改變

    HBsAg的血清學(xué)轉換，即HBsAg消失并出現抗-HBs，是抗病毒治療的終極目標，也是最難達到的第三步。特別值得強調的是，到目前為止，鮮有關(guān)于第三階段免疫學(xué)指標的報道。究竟是什么機制限制著(zhù)HBsAg的血清學(xué)轉換呢？目前的研究還未闡明。Sarrecchia等最早報道了1例HBsAg陰性、抗-HBe和抗-HBs均陽(yáng)性的慢性淋巴細胞白血病病例，該患者應用針對B細胞的抗腫瘤藥物利妥昔單抗后，導致HBV感染的復發(fā)，并最終進(jìn)展為肝衰竭而死亡。隨后，其他實(shí)驗室也相繼報道了這一現象。上述研究結果提示，B細胞可能在HBsAg的血清學(xué)轉換中扮演著(zhù)重要的角色。我們通過(guò)對CHB患者和發(fā)生血清學(xué)轉換的患者進(jìn)行對比分析，發(fā)現IFN-α治療后發(fā)生HBsAg血清學(xué)轉換的患者血漿中的IgG和IgM的水平明顯低于CHB患者；同時(shí)還發(fā)現，針對HBsAg的特異性B細胞功能的恢復與HBsAg的血清學(xué)轉換密切相關(guān)。

    通過(guò)“廣義”抗病毒治療，恢復機體免疫應答

    “廣義”和“狹義”的抗病毒治療理論

    綜上所述，我們提出了“廣義”和“狹義”的抗病毒治療理論。目前的抗病毒治療僅僅抑制病毒的**，而無(wú)法肅清病毒抗原和HBVcccDNA，是一個(gè)“狹義”的抗病毒治療；基于對HBV**周期和CHB發(fā)病機制的看法，要想最終到達肅清cccDNA，唯有通過(guò)恢復機體自身的自然免疫和適應性免疫應對，特異性地清除HBV感染細胞，使殘留于肝細胞內的HBVcccDNA降解，達到徹底根治HBV感染的目的，這被稱(chēng)為“廣義”的抗病毒治療。

    其實(shí)，人們很早就已經(jīng)在無(wú)意識下開(kāi)始應用“廣義”抗病毒理論，通過(guò)各種方法恢復患者自身免疫系統，達到治療CHB的目的。IIan等最早報道了將抗-HBe和抗-HBs抗體雙陽(yáng)性供者的骨髓輸注到CHB患者的體內，結果達到了完全清除HBV的效果。我們應用自體細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK）移植的方法治療CHB也取得了較好的治療效果，與對照組相比，治療組患者有很高的HBeAg血清學(xué)轉換率，通過(guò)進(jìn)一步研究發(fā)現，CIK的治療效果與其部分恢復機體mDC的功能密切相關(guān)。

    “爬坡假說(shuō)”

    根據目前的研究結果和臨床觀(guān)察到的現象，CHB抗病毒治療須跨越三座“大山”才有可能使患者恢復健康。這三座“大山”是：①病毒持續存在，病毒持續**，存在大量病毒抗原和cccDNA；②肝臟病理學(xué)異常，肝臟炎癥、壞死、纖維化等。③機體抗HBV免疫應答低下，機體固有和特異性免疫損傷及肝臟免疫耐受增強。基于上述原理，我們又提出了CHB治療的“爬坡假說(shuō)”，即應首先進(jìn)行最基本的抗病毒治療，有效抑制HBVDNA**和抗原合成，為機體免疫功能的恢復“減壓”；同時(shí)進(jìn)行保護肝臟的治療，阻斷肝臟炎癥反應和纖維化進(jìn)程。僅抑制病毒**似乎仍無(wú)法恢復受損的免疫系統，須借助外力進(jìn)一步提高機體抗病毒免疫功能，即在抗病毒和保肝治療基礎上聯(lián)合有效的免疫調節治療，幫助患者發(fā)生HBeAg和HBsAg血清學(xué)轉換，充分恢復患者抗病毒免疫應答，最終達到持久清除病毒、恢復機體保護性免疫的目的。

    最終，在“廣義和狹義抗病毒理論”和“爬坡假說(shuō)”的指導下，如何運用現有的抗病毒藥物聯(lián)合應用免疫治療手段，降低機體內的病毒載量，誘導恢復機體自身的免疫系統，最終達到將HBV徹底從機體中清除的目的，還有很長(cháng)的一段路要走。

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