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    香山科學(xué)會(huì )議第248次學(xué)術(shù)討論會(huì )綜述

    癌癥已經(jīng)成為威脅人類(lèi)健康的重大疾病之一，我國目前有癌癥患者約450萬(wàn)人，死亡率在30%以上，而且每年新增的患者人數高達200萬(wàn)人以上。有效地醫治癌癥已是科學(xué)研究中的當務(wù)之急。臨床治療癌癥的方法主要是手術(shù)切除和放、化療，但是，放、化療在殺死癌細胞的同時(shí)，給人體正常細胞也帶來(lái)了嚴重的損傷。隨著(zhù)對腫瘤研究的不斷深入，人們開(kāi)始嘗試采用生物方法針對腫瘤發(fā)展進(jìn)程中的不同層面進(jìn)行治療并且已經(jīng)取得了令人欣喜的效果，腫瘤的生物治療及靶向治療必將成為最有前景和最活躍的領(lǐng)域。

    會(huì )議就“基因治療及病毒治療”、“RNA干擾技術(shù)”、“抗體治療”、“腫瘤干細胞、腫瘤基質(zhì)細胞及可能靶標”、“小分子靶向藥物”和“納米材料及納米技術(shù)”六個(gè)方面，從理論和技術(shù)角度進(jìn)行了廣泛深入的討論。

    一、基因治療及病毒治療

    癌癥的基因治療是一種值得探索的方案。在國際上基因治療研究處于低糜的狀態(tài)下，彭朝輝教授研究開(kāi)發(fā)的Ad-P53已經(jīng)在國內上市，成為國際上第一個(gè)被批準上市的基因治療藥物，這給我們國內同行帶來(lái)了信心。

    目前在腫瘤基因治療載體的研究中仍以病毒載體為主。溶瘤病毒載體是一類(lèi)值得關(guān)注的載體，多數常用的溶瘤病毒載體仍由腺病毒或單純皰疹病毒改建而來(lái)。

    病毒介導腫瘤的基因治療目前主要有兩個(gè)問(wèn)題，一是病毒顆粒在腫瘤內的有效擴散較低，二是攜帶基因的有效表達和作用較弱。為了提高效率，需要深入了解溶瘤病毒的分子生物學(xué)機制，在保證腫瘤特異性的基礎上構建更具毒性的病毒載體，同時(shí)要有選擇性的選取治療基因以提高基因在腫瘤細胞內的表達和長(cháng)期效應。今年三月在加拿大召開(kāi)了第三屆國際溶瘤病毒腫瘤治療大會(huì )，目前國內外正在研制中的溶瘤病毒有十多種，包括I型單純皰疹病毒、腺病毒、牛痘病毒和流感病毒等。溶瘤病毒的腫瘤特異性在于其能選擇性地腫瘤內**和選擇性地感染腫瘤細胞。選用溶瘤病毒可進(jìn)行腫瘤的靶向治療，其趨勢是要尋找新的溶瘤病毒；給藥的方式逐漸傾向于靜脈注射；溶瘤病毒攜帶外源基因并且與放療、化療合用，會(huì )取得更好的效果。

    關(guān)于凋亡相關(guān)的病毒療法，將病毒的凋亡抑制基因缺失，當其感染正常細胞時(shí)會(huì )啟動(dòng)細胞的凋亡程序，病毒由于宿主的凋亡而死亡；在感染腫瘤細胞時(shí)，由于腫瘤細胞本身的凋亡抑制，病毒得以**，如果病毒攜帶有凋亡誘發(fā)基因，表達的蛋白可以引起腫瘤細胞的晚期凋亡。這一想法在腺病毒及單純皰疹病毒載體中都得到了證實(shí)。

    基因治療與病毒治療均取得了一些進(jìn)展，但均無(wú)重大突破。有研究者將兩者的優(yōu)勢結合起來(lái)，創(chuàng )造了“靶向基因-病毒治療”策略，利用改造病毒使其產(chǎn)生腫瘤靶向性，然后在它上面加上殺傷基因則成為癌癥的靶向基因-病毒治療，結果比單一基因治療或單一病毒治療的療效都好。如果加上兩個(gè)基因，選擇和利用這兩基因有互補作用或協(xié)同效應，這叫做“靶向雙基因-病毒治療”策略，則可完全消滅實(shí)驗動(dòng)物腫瘤。劉新垣院士正研究雙靶向調控系統并加上兩個(gè)基因，稱(chēng)之為“雙靶向病毒-雙基因治療”策略，已取得初步好結果并申請了專(zhuān)利，此策略可能將有很好的應用前景。

    有位教授在題為“癌癥的基因治療用非病毒性載體研究進(jìn)展”的專(zhuān)題報告中指出，由于病毒載體存在缺陷，所以應該推廣研究非病毒載體。非病毒載體的設計應該依循更有效地復合DNA并且促進(jìn)DNA高效導入癌細胞，能使DNA適時(shí)離開(kāi)內吞小體，避免進(jìn)入溶酶體，一旦載體完成輸送任務(wù)后，能與DNA分離，不會(huì )產(chǎn)生毒副作用等等原則而進(jìn)行設計。

    二、RNA干擾技術(shù)

    RNAi曾幾度被評為世界科技熱點(diǎn)新聞，RNAi技術(shù)可以非常高效地特異性抑制目的基因，這對于靶向治療非常重要。選用小干擾RNA（siRNA）相比其它抑制劑能更有效地抑制腫瘤新生血管的生成，這一點(diǎn)在許多動(dòng)物疾病模型上（包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤、結腸直腸癌移植模型）都得到了證實(shí)。如果能把RNA干擾技術(shù)和抗體治療結合運用，或是聯(lián)合兩個(gè)甚至多個(gè)小干擾RNA共同針對同一目的基因的不同位點(diǎn)都將在抑制腫瘤血管生成上取得突破性進(jìn)展。

    “基于RNA干擾的腫瘤靶向治療”的專(zhuān)題報告指出，用RNAi技術(shù)可以根據不同病情，設計個(gè)體化治療方案。針對細胞信號轉導、細胞凋亡、細胞周期調控分子中的不同位點(diǎn)而設計的小干擾RNA均能對腫瘤細胞有明顯的生長(cháng)抑制作用。

    三、抗體治療

    抗體是目前靶標最明確的特異靶向藥物，已經(jīng)擁有巨大的市場(chǎng)，被FDA批準上市的8個(gè)用于腫瘤治療的靶向抗體均是全長(cháng)抗體。但抗體有不易進(jìn)入實(shí)體瘤的困難，且目前全長(cháng)抗體的生產(chǎn)要用10-15噸反應罐，而且用量需數百毫克一次，故價(jià)格極貴，一般人用不起。錢(qián)其軍教授提出的“全長(cháng)抗體基因治療腫瘤”的方案，一個(gè)腺病毒載體即可代替10-15噸反應罐，在鼠身上已取得成功，如在人身上也能成功將是抗體生產(chǎn)中的一場(chǎng)重大***。會(huì )議雖然對此提出了一些質(zhì)疑，但無(wú)疑這是一個(gè)值得深入研究的領(lǐng)域。

    人類(lèi)蛋白質(zhì)抗體資源庫的構建，目前，全球單克隆抗體已多于100,000種，工程抗體多于1,000種，診斷和治療用抗體約500種，正在進(jìn)行臨床的抗體有100余種。人類(lèi)蛋白組抗體計劃要求五年內要制備針對80%的人類(lèi)蛋白質(zhì)抗體（至少確定一個(gè)表位），十年內要制備所有人類(lèi)蛋白質(zhì)的抗體（至少確定兩個(gè)表位），這就需要發(fā)展大規模高通量抗體制備技術(shù)。目前主要有三種高通量抗體制備技術(shù)，即雜交瘤技術(shù)；工程抗體和人記憶B細胞分選技術(shù)。截至2004年，美國FDA已經(jīng)批準了22個(gè)治療型抗體藥物上市，與此同時(shí)，我國也已有8個(gè)抗體藥物批準上市。臨床治療數據顯示，32%的腫瘤患者是使用抗體治愈的。隨著(zhù)抗體制備技術(shù)的完美，抗體藥物的大規模生產(chǎn)和應用將會(huì )把生物制藥產(chǎn)業(yè)推向新**。

    四、腫瘤干細胞、腫瘤基質(zhì)細胞及可能靶標

    干細胞包括胚胎干細胞、造血干細胞、神經(jīng)干細胞等。在這方面已有多年研究經(jīng)驗并取得了一系列成果。目前已在白血病、乳腺癌及腦膠質(zhì)瘤中證實(shí)存在腫瘤干細胞，它只占腫瘤細胞的0.01%，對放、化療不敏感，為腫瘤復發(fā)的主要原因，即使99.99%的腫瘤細胞已被消滅，但這0.01%的細胞卻成為腫瘤復發(fā)的根本原因。與會(huì )的許多學(xué)者認為，腫瘤組織具有較強異質(zhì)性，其中存在一群增殖及**能力比較強的細胞，這群細胞被稱(chēng)為腫瘤干細胞或side population細胞（SP細胞）。韓偉教授在“腫瘤干細胞——腫瘤靶向治療新方向”的專(zhuān)題報告中，基于腫瘤干細胞的概念，還提出了建立于腫瘤干細胞、腫瘤細胞、腫瘤微環(huán)境干細胞和微環(huán)境細胞之間的腫瘤干細胞生物穩定性假說(shuō)。但也有學(xué)者認為這種增殖及**能力較強的細胞只是一種功能性概念，腫瘤干細胞是否廣泛存在于各種實(shí)體瘤仍有爭議。

    “腫瘤基質(zhì)細胞——癌癥治療的新靶標”的專(zhuān)題報告中介紹了Paget提出的“種子－土壤”學(xué)說(shuō)，認為腫瘤轉移是“種子”（癌細胞）在適宜的“土壤”（基質(zhì)環(huán)境）中生長(cháng)發(fā)展的結果。以巨噬細胞為例，說(shuō)明基質(zhì)的異常在腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展過(guò)程中起著(zhù)十分重要的作用，“重建”正常的基質(zhì)可以抑制癌細胞生長(cháng)并逆轉其惡性程度，基質(zhì)有望成為腫瘤治療的潛在靶標。

    五、小分子靶向藥物

    對于小分子藥物靶點(diǎn)治療中的特異性（specific）和非特異性（nonspecific）還有待研究。劉新垣院士建議，可以將nonspecific理解為“泛”特異靶向性，盡管小分子藥物靶標非常專(zhuān)一，但專(zhuān)一是否為最佳還有待商榷，而且小分子藥物可能還存在其它尚未認識的作用機制，這也有可能導致小分子藥物的“泛靶向性”成為腫瘤治療中的最佳選擇之一。許多學(xué)者認識，對于某些特異性部位，如腦，小分子藥物或許是一個(gè)重要選擇，因為大分子藥物可能由于血腦屏障而進(jìn)不到這些部位。

    六、納米材料及納米技術(shù)

    納米粒由于在體內具有長(cháng)循環(huán)、隱形和主體穩定等特點(diǎn)，已被證明是抗腫瘤藥物的良好載體。納米粒能有效地減少被人體網(wǎng)狀內皮系統巨噬細胞吞噬；可以通過(guò)毛細血管及血腦屏障并被細胞組織吸收；可以控制藥物在靶向部位的釋放、減少藥物用量、增強療效并降低毒性；能避免藥物活性喪失，有利于藥物的貯藏和運輸。根據磁性納米粒子的基本原理，磁性靶向定位治療是近幾十年來(lái)迅速發(fā)展起來(lái)的癌癥治療手段，可以減輕藥物對正常組織的毒副作用并加強藥效。該方法有望逐步代替全身化療，成為一種高效的、安全可靠的癌癥治療手段。

    腫瘤的靶向一般可分為被動(dòng)靶向和主動(dòng)靶向。一些具有特定尺寸的納米材料在人體有關(guān)臟器中的分布呈現明顯的被動(dòng)靶向特點(diǎn)，同時(shí)，利用分子組裝結合特點(diǎn)的分子靶點(diǎn)可形成一定的主動(dòng)靶向。部分學(xué)者還介紹到將磁性納米材料與抗體相結合，一方面通過(guò)磁場(chǎng)將藥物載體“宏觀(guān)”地靶向到器官中去，當撤去磁性后，依靠抗體實(shí)現“微觀(guān)”靶向。通過(guò)雙重靶向，實(shí)現針對腫瘤的嚴格靶向治療。