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    臨床相關(guān)的研究已發(fā)現腫瘤大小、數目、血管侵犯、播散灶等是肝癌重要的預后相關(guān)因素，但肝癌的復發(fā)轉移是影響遠期生存的重要因素，臨床根治性手術(shù)切除或肝臟移植術(shù)后超過(guò)70%的肝癌病人可以發(fā)生腫瘤復發(fā)或遠處轉移，高達90%以上的死亡因素與腫瘤轉移復發(fā)有關(guān)。而臨床實(shí)踐提示我們，單純肝癌大小、數目等常見(jiàn)的臨床病理特征無(wú)法精確預測腫瘤的復發(fā)轉移潛能，腫瘤的生物學(xué)特征可能是復發(fā)轉移中真正的關(guān)鍵因素。
 

    既往的研究獲得大量與肝癌復發(fā)轉移有關(guān)的分子標記物，但由于復發(fā)轉移分子調控網(wǎng)絡(luò )的復雜性，單個(gè)分子標記物對肝癌復發(fā)轉移機制的詮釋及干預方面的價(jià)直有限。利用高通撤的芯片技術(shù)可以獲得大趕的分子信息，已發(fā)現了一些可以代表肝癌不同生物學(xué)行為的“分子標簽”，其中的一些關(guān)鍵基因、蛋白是后期研究的重點(diǎn)。近期，從微小RNA(microRNA)的研究來(lái)看，也發(fā)現有肝癌復發(fā)轉移特征性的miRNA的表達譜，這也進(jìn)一步告訴我們：從基因的轉錄、轉錄后的調節及蛋白質(zhì)的表達等各個(gè)方面，都參與對肝癌生物學(xué)特征的調控。

一、上皮—間質(zhì)轉化

    在肝癌轉移的起始階段，上皮—間質(zhì)轉化(EMT)是腫瘤轉移“侵襲-轉移級聯(lián)反應”完成的基礎。“侵襲-轉移級聯(lián)反應(invasion-metaslasiscascade)”是指腫瘤轉移過(guò)程中腫瘤細胞通過(guò)局部浸潤、侵入血管、隨血液循環(huán)系統播散并在其中存活、移出血管、在新的部位定居并增殖等過(guò)程。

    目前對腫瘤轉移過(guò)程比較清楚的是，在腫瘤轉移啟動(dòng)時(shí)腫瘤細胞間必須先失黏附從原發(fā)灶脫離，然后借助與細胞外基質(zhì)(extracellularmatrix,ECM)間連續的黏附、接觸和黏附解除中獲得移動(dòng)的牽引力。然后，腫瘤細胞通過(guò)分泌基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmelalloproteinases,MMPs)等降解、突破ECM和基底細胞層的屏障。進(jìn)入血管后在血液循環(huán)中隨血流移動(dòng)，克服血流剪切力的影響和逃避天然免疫的攻擊而存活，在遠處的靶器官和組織中被捕獲，移出血管、生存形成微轉移灶，最后重新啟動(dòng)增殖程序形成臨床可以檢測到的轉移灶。在此過(guò)程中，腫瘤上皮-間質(zhì)轉化是完成轉移過(guò)程的基礎及首要關(guān)鍵環(huán)節。

    EMT指上皮細胞轉化為具有成纖維細胞或間質(zhì)表型細胞的生物學(xué)過(guò)程。通過(guò)EMT，上皮細胞失去了細胞極性、與基底膜的黏附等上皮表型，獲得了較高的遷移與侵襲、抗凋亡和降解細胞外基質(zhì)的能力等間質(zhì)表型，這是腫瘤發(fā)生侵襲轉移的基礎。當細胞發(fā)生EMT時(shí)，會(huì )產(chǎn)生癌細胞生物學(xué)特性的改變和核異位現象，如上皮表型標志物E-鈣黏蛋白等逐漸喪失，而波形蛋白、N-鈣粘蛋白等間葉樣組織表型特征分子的表達上調，β-連環(huán)蛋白則發(fā)生從細胞膜轉位到細胞核的改變。EMT是上皮細胞來(lái)源的惡性腫瘤細胞獲得遷移和侵襲能力的重要生物學(xué)過(guò)程，腫瘤微環(huán)境中各種刺激可經(jīng)多種信號途徑誘導這一過(guò)程，且各級信號通路蛋白形成非常復雜的網(wǎng)絡(luò )，導致EMT的持續進(jìn)行。如成纖維細胞來(lái)源的生長(cháng)因子，包括肝細胞生長(cháng)因子(hepatocytegrowthfactor，HGF)、表皮生長(cháng)因子(epidermalgrowthfactor，EGF)、成纖維細胞生長(cháng)因子(fibroblastgrowthfactors，FGF)等，通過(guò)與其受體結合，激活受體酪氨酸激酶，誘導EMT發(fā)生。

    我們的研究發(fā)現已CD151為核心的四跨膜網(wǎng)絡(luò )是調節EMT的關(guān)鍵信號通路，CD151是一種四跨膜蛋白，它與不同家族成員互相聚集，并與細胞表面跨膜蛋白如生長(cháng)因子受體、整合索等形成功能復合物，即四跨膜網(wǎng)絡(luò )。此網(wǎng)絡(luò )內某一四跨膜蛋白表達改變對網(wǎng)絡(luò )內生長(cháng)因子受體與整合索功能會(huì )產(chǎn)生重要影響，如在乳腺癌細胞中過(guò)表達CD151可上調整合素信號；而升高四跨膜蛋白CD82卻抑制整合素與生長(cháng)因子受體信號。在肝癌細胞中過(guò)表達CD151，可上調整合素與肝細胞生長(cháng)因子受體(c-Met)．誘導肝癌細胞EMT的發(fā)生。免疫共沉淀聯(lián)合質(zhì)譜分析還發(fā)現肝癌細胞中CD151可與多種整合索及生長(cháng)因子受體形成復合物，促進(jìn)肝癌轉移。

二、循環(huán)腫瘤細胞

    轉移是一個(gè)多步驟、多環(huán)節的復雜過(guò)程，而在這一過(guò)程中循環(huán)腫瘤細胞(circulatingtumorcell，CTC)的存在扮演重要角色。CTC定義為源自原發(fā)灶或轉移灶的存在于外周循環(huán)中的腫瘤細胞，在正常人體內幾乎不存在。國際上多項臨床研究已表明CTC檢測應用于乳腺癌、結直腸癌、前列腺癌、肺癌等患者，不但能較傳統腫瘤標志物或影像學(xué)方法提前預警腫瘤轉移的發(fā)生，還能實(shí)現對抗腫瘤治療效果的實(shí)時(shí)監測并且能提供較準確的患者預后信息。我們初步研究利用目前較成熟的CTC檢測技術(shù)-CellSearchTM系統（FDA認證）來(lái)檢測肝癌患者外周血中CTC，結果表明65.85%的患者術(shù)前外周血中存在CTCoCTC數量不僅與腫瘤臨床特征（血管侵犯、腫瘤分化及術(shù)前AFP水平等）密切相關(guān)，還是一個(gè)獨立的HCC術(shù)后復發(fā)預測指標。因此，CTC可能在肝癌的術(shù)后轉移復發(fā)中發(fā)揮著(zhù)重要作用。

    越來(lái)越多的研究表明，腫瘤組織中存在著(zhù)腫瘤干細胞(cancerstemcell，CSC)，它們具有自我更新、多向分化、無(wú)限增殖、高致瘤及耐藥等特性，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉移及復發(fā)中起關(guān)鍵作用。每天有數以千計的腫瘤細胞脫離原發(fā)瘤進(jìn)入循環(huán)血中，但并不是每個(gè)CTC都能成為轉移復發(fā)的“種子”。這除有環(huán)境（土壤）因素外，“種子”本身特性也決定著(zhù)其能否在新環(huán)境中成功“殖民”。目前具有腫瘤干細胞特性的“肝癌干細胞樣細胞”已有許多成功分離的報道，而外周血中循環(huán)腫瘤干細胞(circulatingtumorstemcell，CTSC)，如循環(huán)肝癌干細胞(circulatinglivercancerstemcell，CLCSC)的存在也初步被征實(shí)，相對于較成熟的CTC而言，CLCSC具有更強的成瘤、耐藥能力，從而成為肝癌轉移、復發(fā)的關(guān)鍵。

三、肝癌微環(huán)境

    腫瘤微環(huán)境對肝癌復發(fā)轉移的影響研究也日漸深入。就癌細胞而言，間質(zhì)可影響其從發(fā)生到轉移的全過(guò)程，對腫瘤起增強或抑制作用。就間質(zhì)而言，腫瘤可導致其理化性質(zhì)、成分、細胞因子構成等發(fā)生改變，形成一個(gè)盡可能有利于、甚至促進(jìn)腫瘤生長(cháng)的腫瘤微環(huán)境。近年來(lái)，在肝癌研究中，已有多項研究表明非腫瘤細胞成分的癌周組織基因特征表達譜可以預測肝癌的轉移復發(fā)，提示肝癌生長(cháng)的微環(huán)境對轉移復發(fā)潛能有重要影響。我們還發(fā)現肝癌組織中調節性T淋巴細胞、巨噬細胞等參與肝癌轉移，是與預后相關(guān)的重要微環(huán)境因素。這些均提示腫瘤微環(huán)境可能才是真正干預的靶點(diǎn)。腫瘤千細胞也是微環(huán)境理論的重要組成部分。腫瘤干細胞具有自我更新的能力，能抵抗凋亡及藥物所致的損傷，在一定的微環(huán)境條件下能重新生長(cháng)。

    在臨床治療方面，由于肝細胞癌對傳統的化療，無(wú)論是單獨或聯(lián)合用藥，都非常耐受，因此必須發(fā)展新的治療模式。生物靶向治療與傳統化療的區別在于靶向藥物通過(guò)干擾調節腫瘤生長(cháng)及侵襲信號通路中的關(guān)鍵分子來(lái)阻斷腫瘤細胞的生長(cháng)及播散。靶向藥物索拉非尼(sorafenib)通過(guò)抑制腫瘤細胞增殖和血管生成，已是晚期肝癌標準化的療法之一。但已知肝癌的復發(fā)轉移是多步驟、多通路參與的復雜生物學(xué)行為，單靶點(diǎn)、單分子的干預研究可能無(wú)法有效阻止肝癌復發(fā)轉移的發(fā)生。多靶點(diǎn)干預，多種靶向藥物聯(lián)合，才可能有效預防肝癌復發(fā)轉移。中醫中藥在肝癌預防復發(fā)轉移方面也可能發(fā)揮重要作用。小復方“松友飲”已經(jīng)在動(dòng)物及體外實(shí)驗被證明證實(shí)有調節免疫、抑制腫瘤血管生成等作用，可以干預肝癌的復發(fā)，但仍需有臨床試驗來(lái)證實(shí)其確切療效。