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近些年，對靶向癌基因和非小細胞肺癌（NSCLC）分子驅動(dòng)因素的研究發(fā)現，高達 50% 的亞洲 NSCLC 患者攜帶表皮生長(cháng)因子受體（ EGFR）基因突變，且主要為 EGFR 19 號外顯子缺失（19del）和21號外顯子 L858R突變。隨著(zhù)基因檢測技術(shù)的不斷更新，罕見(jiàn)基因突變及復合基因突變也隨之被發(fā)現，雖然其發(fā)生率低，但類(lèi)型多樣。目前，表皮生長(cháng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療的敏感性機制仍未完全明確，也未發(fā)現專(zhuān)門(mén)針對 EGFR 罕見(jiàn)基因突變的藥物上市。本文對臨床中發(fā)現的 1 例肺癌 EGFR 21 號外顯子 L833V/H835L罕見(jiàn)基因復合突變病例的治療進(jìn)行分析，旨在為肺癌靶向藥的選擇提供參考。

病例資料

患者女性，44 歲，漢族，于 2022 年 2 月開(kāi)始出現咳嗽、咳痰，痰中帶血，偶感胸悶，無(wú)呼吸困難、胸痛等其他癥狀，未予重視。后因上述癥狀加重，查胸

片示：右側胸腔積液；胸部 CT 示：右下肺占位；肺穿刺活檢病理結果示：腺癌；胸水脫落細胞學(xué)檢查未見(jiàn)異型細胞。2022 年3月2日，PET-CT 結果示：右下肺癌伴淋巴結雙肺內、右側胸膜多發(fā)轉移可能，右側胸腔積液；胸水B超提示大量胸腔積液。給予胸腔引流，并于 2022年 3月6日起行順鉑30 mg（d1、d3）胸腔用藥，2022 年3月10日起行培美曲塞二鈉0.8 g（d1）+順鉑 30 mg（d1、d2）全身化療。肺穿刺活檢標本基因檢測示：EGFR 21 號外顯子 p.H835L、p.L833V 突變。2022 年3月3日，B 超結果示極少量胸腔積液。因基因檢測結果提示 EGFR 少見(jiàn)位點(diǎn)敏感突變 ，予以埃克替尼125 mg po tid 靶向治療 。2022年4月28日，胸腹部增強 CT 評估病情穩定（SD）（圖 1），排除禁忌后繼續予以埃克替尼 125 mg po tid 靶向治療。

圖1 口服埃克替尼近1個(gè)月肺部CT圖像

（2022年4月28日）

2022年7月3日，胸腹部 CT 結果（圖2）與 2022年4月28日CT結果大致相仿，療效評價(jià)為 SD，但癌胚抗原（CEA）水平較前升高。該患者分別于 2022 年 7 月 6 日、2022 年 8 月 10日、2022 年9月22日、2022 年 10 月 29 日完成“培美曲塞注射液 0.8 g （d1）+順鉑注射液 30 mg（d1~d4）+埃克替尼片 125 mg tid”方案 4 個(gè)療程的治療。患者治療 2 個(gè)療程后（2022 年 9 月 19 日），胸腹盆腔增強CT 結果（圖 3）提示肺部病灶較前縮小，療效評估為部分緩解（PR）。2022 年12月5日，患者肺部 CT 結果（圖 4）提示病灶較前穩定，頭顱MRI結果提示左側額部異常信號，考慮轉移，患者有頭疼、嘔吐不適，拒絕全身治療，自行回當地醫院進(jìn)行頭顱放療。

圖2 埃克替尼聯(lián)合化療前肺部CT圖像（2022年7月3日）

圖3 埃克替尼聯(lián)合化療兩個(gè)周期后肺部CT圖像

（2022年9月19日）

圖4 埃克替尼聯(lián)合化療近5個(gè)月肺部CT圖像

（2022年12月5日）

分析討論

EGFR-TKIs 是一類(lèi)小分子藥物，主要作用于細胞內酪氨酸激酶區，通過(guò)阻斷 EGFR 信號通路起到抑制腫瘤細胞生長(cháng)增殖、侵襲和轉移的作用。已發(fā)現的 EGFR 基因突變有 200 多種，其中 19del及21號外顯子L858R 突變是最普遍的突變類(lèi)型，約占所有 EGFR 突變的 90%，被稱(chēng)為 EGFR 基因常見(jiàn)突變或 EGFR 基因經(jīng)典突變。多個(gè)臨床研究表明，相較于傳統化療，伴 EGFR 突變的肺癌患者對 EGFR-TKI 單藥治療的敏感性更強，總有效率（ORR）達 70% 以上，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）可達 9.6~18.9 個(gè)月，中位總生存期（OS）達 21.6~34.1個(gè)月。本例患者基因檢測結果顯示 EGFR 21號外顯子 L833V/H835L 罕見(jiàn)基因雙重突變，針對該患者的治療策略給予以下分析。

2.1 靶向治療 研究發(fā)現，EGFR 基因罕見(jiàn)突變發(fā)生率約占 8.4%～15.5%，包括 G719 突變、E709X 突變、19 號外顯子及 20 號外顯子插入突變、T790M 突

變、S768I 突變、L861Q 突變等。復合突變在NSCLC 中并不少見(jiàn)，約占所有 EGFR 突變的 2.75%~14%。雙重突變的頻率高達 6%，約三分之一的雙重突變類(lèi)型為 G719/E709、G719/S768、G719/L861、L858/E709 和 L858/T790。EGFR 復合突變大致可分為三類(lèi)：雙經(jīng)典突變、經(jīng)典突變與罕見(jiàn)突變共存、不同罕見(jiàn)突變共存。Xu等研究發(fā)現，在所有復合突變 中 ，雙 經(jīng) 典 突 變 對TKIs 的 敏 感 性 最 強（ORR：71.4%）。有研究證實(shí)，接受 EGFR-TKIs 治療后，經(jīng)典突變和罕見(jiàn)突變共存的復合突變患者比僅有罕見(jiàn)突變的復合突變患者預后更好。總體上，三類(lèi)復合突變對 EGFR-TKIs 的敏感性由強到弱依次為：雙經(jīng)典突變、經(jīng)典突變伴罕見(jiàn)突變的復合突變、不同罕見(jiàn)突變的復合突變。TKIs對 EGFR 復合突變患者的療效可能受到各伴隨突變對TKIs敏感性的影響。

在EGFR基因中，肺癌L833V和H835L罕見(jiàn)基因復合突變的發(fā)生率很低，臨床報道的病例很少。有文獻報道一例89歲男性患者EGFR基因21號外顯子

L833V和H835L復合突變，采用吉西他濱單藥化療5個(gè)周期，化療結束 6個(gè)月后病情進(jìn)展，二線(xiàn)使用一代EGFR-TKI吉非替尼250 mg qd治療維持了34周。

2.2 其他治療策略 對EGFR罕見(jiàn)基因突變患者使用 EGFR-TKIs 治療效果不佳時(shí)，盡快改變治療方案尤為重要。現階段使用的其他治療方案有化療、免

疫治療和抗血管生成治療等。一項對 EGFR-TKIs聯(lián)合含鉑兩藥（培美曲塞及卡鉑）與吉非替尼單藥一線(xiàn)治療 EGFR突變初治晚期 NSCLC患者的Ⅲ期臨床研究發(fā)現，在 344 例新確診的Ⅲ/Ⅳ期 EGFR 常見(jiàn)突變患者中，吉非替尼聯(lián)合化療的患者中位 PFS 達20.9 個(gè)月，OS 達 52.2 個(gè)月；吉非替尼單藥治療的患者中位 PFS 為 11.2 個(gè)月，OS 為 33.8 個(gè)月：聯(lián)合化療組 PFS 與 OS 均比單藥治療組顯著(zhù)延長(cháng)。盡管這次試驗只包括常見(jiàn)突變患者，但根據之前的研究可知，部分罕見(jiàn)突變患者對化療和 TKI 單藥治療的療效均與經(jīng)典突變相似或稍差，所以，EGFR 罕見(jiàn)突變患者接受 TKIs 聯(lián)合化療的雙重治療也可能獲得相似的效果，這仍需要大量的臨床研究證實(shí)。

根 據 目 前 臨 床 上 針 對 EGFR 基 因 L833V 和H835L 罕見(jiàn)復合突變使用一代 TKIs 使病情維持穩定的報道，本例患者服用一代 TKI 埃克替尼，3 個(gè)月內病情一直保持穩定，提示該 L833V 和 H835L 復合突變患者使用 EGFR-TKIs 有一定效果。臨床考慮患者較為年輕，為使患者獲得進(jìn)一步的療效而改變治療策略，采取靶向治療聯(lián)合化療，以期達到更好的治療效果。

3 總結與體會(huì )

臨床尚未明確 EGFR 基因 L833V 和 H835L 罕見(jiàn)復合突變患者使用 EGFR-TKIs 聯(lián)合化療能否增加獲益。本例患者口服埃克替尼病情維持穩定 3月余

后更改治療策略，使用埃克替尼聯(lián)合化療維持了近5 個(gè)月。埃克替尼聯(lián)合化療是否能延長(cháng)患者的 OS尚不能確定，有待繼續觀(guān)察。臨床上對于這類(lèi)罕見(jiàn)基因突變患者尚無(wú)確切治療方案，這就要求醫師在工作中多關(guān)注這類(lèi)患者的診療和病情的變化，積累數據，總結經(jīng)驗，為以后此類(lèi)罕見(jiàn)基因突變類(lèi)型患者的治療提供參考。

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