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    2008年《全球結核耐藥性控制》的報告顯示，全球耐多藥結核（MDR-TB）的發(fā)病率創(chuàng )下了有史以來(lái)的最高紀錄。我國是全球結核病高負擔國家之一，WHO的2008全球結核病控制報告將中國列為22個(gè)高負擔結核的第二位，耐多藥的平均比例為9.3%，而從全球來(lái)講，耐多藥平均比例僅為4.8%，中國耐多藥結核病比例幾乎是世界平均水平的2倍。2006年我國有13萬(wàn)新發(fā)耐藥結核病，占全球新發(fā)耐藥結核的28%，復治率為20%，而國際上平均復治率為11%。由于我國存在結核的高耐藥率，使得結核病嚴重地危害著(zhù)廣大人民的健康。由于兒童免疫功能的發(fā)育尚不成熟，容易成為結核病的易感者。而兒童結核病具有臨床癥狀體征無(wú)特征性、結核菌載量低、年齡小的兒童不能有效的排痰、全身播散性結核多的特點(diǎn)，很難通過(guò)病原學(xué)的確定來(lái)診斷兒童結核，因此沒(méi)有全球確切的兒童結核病的發(fā)病率。但隨著(zhù)成人結核病發(fā)病率的增加，兒童結核病發(fā)病率也呈上升趨勢，一般估計兒童結核病占全部結核病總數的15%～20%，全球耐藥結核增多，兒童耐藥結核也必然增加。本文重點(diǎn)介紹兒童耐藥結核的診斷及治療新進(jìn)展。

    1 有關(guān)耐藥結核的幾個(gè)概念

    單耐藥結核（mono resistance tuberculosis）：結核病患者感染的結核桿菌對任何一種一線(xiàn)抗結核藥物有抗藥性。

    多耐藥結核（poly resistance tuberculosis）：結核病患者感染的結核桿菌對不包括異煙肼、利福平在內的2種以上一線(xiàn)抗結核藥物有抗藥性。

    耐多藥結核（multidrug resistant tuberculosis，稱(chēng)為MDR-TB）：上世紀90年代對多種抗結核藥有抗藥性結核出現，具體指對異煙肼和利福平一線(xiàn)治療結核藥物具有抗藥性的結核。

    廣泛耐藥結核（Extensively drug resistant tuberculosis，簡(jiǎn)稱(chēng)XDR-TB ）：XDR-TB是在2005年3月美國疾病控制中心首先發(fā)現的，指對異煙肼和利福平一線(xiàn)抗結核藥物耐藥，以及對6種二線(xiàn)抗結核藥中的3種或以上抗結核藥有抗藥性的結核。在2006年10月第一屆WHO全球XDR-TB特別工作組會(huì )議上，把XDR-TB定義為除耐多藥結核（對異煙肼和利福平具抗藥性）外，對全部氟喹諾酮類(lèi)藥物以及3種二線(xiàn)注射抗結核藥物（阿米卡星、卷曲霉素、卡那霉素）中任一種具有抗藥性的結核病。

    近年來(lái)耐藥結核特別是MDR-TB、XDR-TB日益引起全球的重視，因為它增加了全球控制結核病的難度。

    2 耐藥結核耐藥發(fā)生機制

    2.1 人為因素是導致MDR-TB和XDR-TB的主要原因

    人為因素中主要來(lái)自醫生治療的不合理方案（Doctor's non compliance）以及患者的不合理用藥（Patient's non compliance）。不合理方案包括抗結核藥物的單一用藥、劑量不足、療程不足、敏感有效藥物種類(lèi)不夠等。抗結核藥物與結核桿菌接觸后，敏感菌被淘汰，而少量的未殺滅的結核桿菌，發(fā)生誘導變異，逐漸能適應在含藥環(huán)境中繼續生存，生存下來(lái)的耐藥菌不斷生長(cháng)繁殖，幾周到幾月后終致菌群中以耐藥菌為主，使抗結核藥物失效。在有大量結核菌的肺結核中更易發(fā)生，而在肺外結核和潛在結核，結核桿菌載量較低，發(fā)生誘導變異的幾率較少。不合理用藥主要是患者的依從性差，不按方案（劑量、種類(lèi)、療程）服藥、不規則用藥等。在2009年WHO召開(kāi)的M/XDR-TB的大會(huì )上指出，目前只有3%的MDR-TB按照WHO方案治療。MDR-TB可以在普通非耐藥結核病治療過(guò)程中產(chǎn)生，其原因無(wú)一例外的是病人漏服藥物或不完成整個(gè)治療周期。造成患者依從性差的原因中有時(shí)是因為不能耐受藥物的毒副作用。

    2.2 細菌學(xué)耐藥機制的原因

    結核菌與其他細菌一樣都具有先天固有對化學(xué)藥物治療后的突變選擇，抗結核藥物應用后，結核菌株染色體上的某些基因會(huì )發(fā)生點(diǎn)突變，但自然條件下發(fā)生的頻率很低，對異煙肼和鏈霉素耐藥的野生突變株與敏感株出現的比率為1∶106，對利福平為1∶108，同時(shí)對異煙肼和利福平耐藥的比率為1∶1014。肺結核空洞內含菌量可達107～109，其中可有耐任何單一藥物的野生突變株，但由自然基因突變產(chǎn)生耐兩種或以上藥物的天然耐藥菌株幾率極小，通常不致引起嚴重后果。因此MDR-TB、XDR-TB的產(chǎn)生，是由于抗結核治療期間，敏感的野生株向耐藥株的轉化（獲得性耐藥）和不合理的方案使耐藥株增加（耐藥性增加）。一旦耐藥產(chǎn)生，耐藥株經(jīng)幾何級數繁殖，可以通過(guò)空氣傳播感染其他人群（耐藥傳遞），造成初次感染結核的患者對抗結核藥物耐藥（原發(fā)耐藥），可引起耐藥結核的爆發(fā)流行。

    3 耐藥結核的診斷

    WHO曾提出目標，到2005年發(fā)現結核病中70%的痰涂片陽(yáng)性患者，由于HIV感染和肺外結核、播散性結核、兒童結核病痰涂片和培養敏感性十分有限，在HIV感染中涂片陽(yáng)性率只有24%～61%，只有20%的兒童結核的痰中能查出抗酸桿菌。為了提高兒童結核病的病原診斷，采用清晨空腹洗胃查抗酸桿菌可提高檢出率，但陽(yáng)性率也只有30%～50%，嬰兒多為粟粒性肺結核，陽(yáng)性率可達70%。目前在國際上通用的診斷結核病的方法仍然采用的是結合結核菌素試驗、臨床癥狀、痰涂片、培養以及分子生物學(xué)的方法進(jìn)行綜合分析判斷。

    對于耐藥結核的診斷關(guān)鍵在于準確和快速的診斷結核病，通過(guò)分離出的結核菌的藥敏試驗來(lái)確定。傳統的培養方法是在固體培養基中分離培養、鑒別、保存菌種及對抗結核藥物的敏感性測定等。雖然這種方法能發(fā)現對標準抗結核藥物耐藥性，但對二線(xiàn)抗結核藥的重復性和準確性可疑，而且要花費4～8周時(shí)間，不能快速發(fā)現耐藥結核并有效阻止耐藥的發(fā)展。延時(shí)發(fā)現耐藥結核，還可能增加耐藥菌株的傳播，增加潛在的繼發(fā)感染，即在院內傳播或結核的聚集性。BACTEC MGIT 960系統能快速測定結核分枝桿菌藥物敏感性，目前新的分子生物學(xué)的方法，如抗藥性菌株抗藥位點(diǎn)偵測（Hain Genotype MTBDRplus）已作為可靠的快速試驗，它的優(yōu)點(diǎn)為即可用于培養分離出的結核菌，也可用于涂片陽(yáng)性的取樣標本，而且很便宜。其他分子生物學(xué)的方法有聚合酶鏈反應分子燈塔法、結核菌噬菌體生物擴增法、雙脫氧指紋圖譜（ddF）檢測技術(shù)以及異源雙鏈形成分析法等，這些方法具有快速、高敏感性的優(yōu)點(diǎn)，但價(jià)格昂貴。在兒童結核中很難找出耐藥結核菌的依據，目前兒童結核耐藥主要依據其感染來(lái)源的結核病人是否存在耐藥，以及耐藥的類(lèi)型來(lái)推測兒童結核的耐藥。

    4 耐藥結核的臨床過(guò)程及結局

    MDR-TB和XDR-TB的臨床癥狀與普通或對藥物敏感結核的癥狀并無(wú)不同，藥物敏感的結核經(jīng)6～9月的一線(xiàn)抗結核藥物治療，治愈率達95%以上。MDR-TB需二線(xiàn)抗結核藥物治療18～24月，在理想的情況下，治愈率為70%～90%，但其治療的花費是敏感結核的100～300倍，由于價(jià)格昂貴、藥物的毒副作用等因素，實(shí)際治愈率只有50%。耐藥結核的預后比敏感結核差，MDR-TB的死亡率成人為23%～37%，兒童0～10%，結核再發(fā)率成人為1.3%～7%，兒童為0～3%。XDR-TB有更差的預后，目前全球已超過(guò)49個(gè)國家有XDR-TB。2006年美國CDC報告在1993～2002年間，XDR-TB比MDR-TB病死率高64%。來(lái)自于韓國的報告，43例XDR-TB，治療失敗率（培養不轉陰）為44%，非XDR-TB為27%，XDR-TB的死亡率14%，MDR-TB為8%。2006年末以來(lái)，在南非出現XDR-TB的爆發(fā)，一所醫院中53個(gè)病人中有52名死亡，其中因院內感染觸發(fā)而發(fā)現的XDR-TB 26例（49%）是從未治療過(guò)的，而27例（51%）是以前診斷過(guò)結核。病人從唾液取樣到死亡的中位存活時(shí)間只有16天，而且大多數病人之前從來(lái)沒(méi)有接受過(guò)抗結核治療。到2007年3月16日統計，共收到314個(gè)病例報告，其中215例死亡。這次結核病大規模傳播明顯與當地高HIV感染率以及對傳染病控制的不力措施相關(guān)。

    耐藥結核的危險因素：
    （1）有抗結核藥物的應用歷史；
    （2）抗結核治療3月后涂片或培養仍為陽(yáng)性者；
    （3）有與耐藥結核患者接觸史；
    （4）來(lái)自于結核耐藥的高發(fā)地區；
    （5）堅持一線(xiàn)抗結核藥治療2周效果差。其中抗結核藥物治療的失敗是XDR-TB的一個(gè)獨立的預測指標。

    兒童耐藥的結核研究很少，而且每個(gè)研究的病例數很少（2～38例），結核菌培養往往陰性，結核病的診斷常以治療有效為依據。從現有的研究顯示，兒童MDR-TB的預后似乎好于成人。美國研究發(fā)現耐藥結核中MDR-TB發(fā)生率為3%，兒童分離出的耐藥株1.6%為MDR-TB，在20個(gè)MDR-TB病人中1個(gè)死亡。目前尚未見(jiàn)兒童XDR-TB的相關(guān)報道。

    5 耐藥結核的治療

    關(guān)于兒童耐藥結核的研究較少，目前尚沒(méi)有相關(guān)的治療指南，治療都參照成人耐藥結核的方案。兒童耐藥結核治療的效果好于成人，而且藥物的毒副作用少于成人。在診斷結核時(shí)，均應進(jìn)行結核菌的培養分離，對分離出的結核菌進(jìn)行藥物敏感試驗。

    耐藥結核的治療原則包括：
    （1）對敏感的一線(xiàn)藥仍應使用；
    （2）注射用藥至少應用6月；
    （3）只要喹諾酮類(lèi)藥物不耐藥，就應選用；
    （4）加其他二線(xiàn)藥物達到至少4～5種抗結核藥物；
    （5）因其他原因需更換抗結核藥時(shí)，應同時(shí)加2種藥物；
    （6）療程至少18～24月。

    治療方案包括標準方案和個(gè)體化方案。標準方案是根據當地耐結核藥的檢測資料所確定的方法，在經(jīng)4聯(lián)（異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇）抗結核治療，發(fā)熱不緩解時(shí)，要懷疑MDR-TB。對于懷疑的耐藥性結核，應該選用至少5～6種抗結核的藥物，包括異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、喹諾酮類(lèi)藥物，加減注射用鏈霉素、卷曲霉素或阿米卡星。如對喹諾酮類(lèi)和氨基糖苷類(lèi)耐藥的結核很可能與其他的二線(xiàn)抗結核藥也有交叉耐藥。XDR-TB必須用含一、二線(xiàn)敏感抗結核藥物在內的5～6種藥物組成，強化期至少3～4個(gè)月，鞏固期至少18～21個(gè)月，總療程18～24個(gè)月，治療過(guò)程中應每天補充維生素B6。

    個(gè)體化方案是指根據患者以往抗結核藥物的使用情況以及結核菌分離后的藥物敏感結果而選擇抗結核藥物，療程應根據經(jīng)濟、藥物來(lái)源、毒副作用、臨床改善、細菌量以及病人的堅持程度而確定。對于MDR-TB、XDR-TB需要個(gè)體化治療，這是惟一可避免耐藥擴大化的方法。 MDR-TB、XDR-TB的治療效果差，應重點(diǎn)在預防，將這些患者與其他敏感結核患者隔離，直到培養陰性。評價(jià)接觸者是否有感染耐藥結核，仍然采用評價(jià)接觸者的PPD皮試、臨床特征、X線(xiàn)胸片因素等，對于耐藥的潛伏結核的預防要用2種抗結核藥物，療程6～12月。

    目前在臨床實(shí)際中很多地方尚未開(kāi)展結核菌的藥物敏感試驗，這樣不利于了解當地耐藥結核的藥物敏感狀況，有導致長(cháng)期使用錯誤的經(jīng)驗用藥方案的可能，從而進(jìn)一步加重耐藥。

    新的抗結核藥物的研究近幾年進(jìn)展較大，硝基咪唑OPC-77073正在進(jìn)行臨床前試驗；莫西沙星、硝基咪唑PA-824、四胺SQ-109和硝基咪唑OPC-67683治療結核病的作用正處于臨床試驗階段。二芳基喹啉TMC207已進(jìn)入二期臨床試驗。