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    干預不斷進(jìn)展的慢性腎臟病目前大多僅能使進(jìn)展得到延緩，少數可停止進(jìn)展并恢復到原來(lái)一定的功能。上述措施為：針對發(fā)病機制包括細胞因子、生長(cháng)因子、趨炎性因子，異常代謝，異常血流動(dòng)力學(xué)；針對發(fā)病癥狀治療，臨床有實(shí)踐意義的有合理的降低血壓，徹底的減少蛋白尿，以及低蛋白飲食，使用他汀類(lèi)的藥物。除此以外使用醛固酮抑制劑，PPAR-γ激動(dòng)劑，維甲酸、合理糾正代謝性酸中毒、以及中藥等可能為進(jìn)一步延緩進(jìn)展方面的新策略。

    一、醛固酮阻滯劑

    高濃度醛固酮會(huì )造成心肌肥大、膠原沉積和纖維化，引起心肌損傷，最終導致病情惡化，過(guò)高水平的醛固酮還可通過(guò)抑制兒茶酚胺的組織攝取，能夠加強交感神經(jīng)活性，使交感和副交感神經(jīng)系統平衡破壞，醛固酮還可以降低血管內皮細胞鈉的濃度，使高血壓患者動(dòng)脈順應性下降，對內皮依賴(lài)的乙酰膽堿舒血管反應降低。另外，心臟和血管的許多細胞，如心肌細胞、成纖維細胞、內皮細胞等，在心臟疾病狀態(tài)下，通過(guò)AngII、鉀和ACTH的刺激，也能合成醛固酮，且其在局部水平可以高于循環(huán)。新型醛固酮拮抗劑eplerenone對雄激素和孕激素受體的結合率遠低于安體舒通，因此不良反應也明顯下降。經(jīng)動(dòng)物研究證明，eplerenone能降低氧化應激反應、改善內皮細胞功能、減少血小板聚集、降低基質(zhì)金屬蛋白酶活性、改善心室重構現象。臨床應用于急性心梗后心衰，也得到了良好的治療效果。

    醛固酮在腎臟疾病中的作用也為人們廣為注意：在5/6腎大切模型和阿霉素腎病綜合征模型的大鼠都表現出明顯的高醛固酮血癥，可達正常的10倍以上，動(dòng)物表現為高血壓、蛋白尿和腎小球硬化。使用ACEI或ARB類(lèi)藥物后伴隨著(zhù)醛固酮水平下降，病變明顯減輕。然而，外源再給予醛固酮后，以上癥狀和腎臟病變又加重。另一些動(dòng)物模型，如SPSHR、放射性腎病、環(huán)孢素中毒性腎病、血管緊張素－鹽－NO合成抑制劑L-NAME高血壓腎病，在腎臟損傷的同時(shí)也都伴有不同程度的醛固酮水平升高，應用醛固酮拮抗劑或腎上腺切除后，腎臟損害都能有所減輕。以上模型血管緊張素是參與其中的，而對于鹽皮質(zhì)激素－高鹽飲食的高血壓實(shí)質(zhì)性腎小球損傷大鼠，腎素產(chǎn)生受抑制的，ACEI、ARB藥物治療也無(wú)效，則更有力的說(shuō)明醛固酮對慢性腎臟病變的發(fā)展起著(zhù)重要的、獨立的促進(jìn)作用。

    我科工作證實(shí)醛固酮系統不僅在傳統部位存在，在培養系膜細胞中也存在，這表現為合成醛固酮幾個(gè)主要成分包括醛固酮合成酶，鹽皮質(zhì)激素受體，以及11β-HSD2均可測到。外源性AngII可以使該合成酶表達增加，高鉀也可顯示出相似效果。外源性醛固酮在該細胞中可使由高糖所致的纖維聯(lián)結蛋白產(chǎn)生增多減輕，進(jìn)一步證明，此外我們還觀(guān)察到在培養的腎上腺皮質(zhì)連接小管細胞（M2）細胞中醛固酮可以促使該細胞表達VEGF。此外，在PAI-I基因敲除小鼠中我科工作也證明醛固酮的致纖維化作用主要與PAI-I活化有關(guān)。

    二、PPAR-γ激動(dòng)劑

    PPAR-γ是一種核受體，有天然配體和人工配體兩種。天然的配體主要有脂肪酸，前列腺素的產(chǎn)物，人工配體為三唑皖二嗪類(lèi)，它們與脂肪酸代謝，巨噬細胞功能，增加胰島素敏感性等有關(guān)，TZD還可以抑制TGFβ、PAI-1。我科工作證實(shí)在系膜細胞中TZD在不影響糖代謝的背景下可以控制高糖和AngII刺激下的ECM增生，該作用是通過(guò)下調ERK以及上調細胞漿中IKB而完成。在單側輸尿管結扎大鼠模型中TZD可以明顯減輕間質(zhì)纖維化，同時(shí)證實(shí)該作用是通過(guò)上調保護性Smad，減輕ED1細胞和M-CSF mRNA表達。TZD還通過(guò)抑制ROS產(chǎn)生以及促進(jìn)抗氧化作用等起保護作用。最后我們還證明培養的足突細胞上證明PPAR-γ激動(dòng)劑可以保護由PAN所致的足突細胞損害以及腎小球硬化等。

    三、全反式維甲酸（atRA）

    atRA在培養的心肌細胞中可以抑制心肌細胞增生，肥大以及細胞外基質(zhì)生成，在培養的系膜細胞中可抑制機制金屬蛋白酶2的水平，我們在5/6大部切除大鼠中證實(shí)，atRA可以明顯減少ECM生成，此外還觀(guān)察到在應用atRA后腎臟AT1受體下調，血PRA水平下降等，提示其與RAS之間相互關(guān)系。

    四、糾正代謝性酸中毒

    代謝性酸中毒在腎臟疾病中相當常見(jiàn)，慢性酸中毒氫離子，從腎臟細胞里到細胞外，引起細胞胞漿血鉀下降以及小結石等。時(shí)間長(cháng)后可引起一氧化氮活力下降，鹽敏性高血壓。酸中毒可以刺激腎素血管緊張素系統造成比較多的血管緊張素2，繼而使氨合成增加，經(jīng)小管間質(zhì)里排泄，可造成腎小管間質(zhì)性纖維化。酸中毒時(shí)、腎小管對拘櫞酸重吸收增加，致使腎臟結石形成。酸中毒還可以通過(guò)刺激糖皮質(zhì)激素，以及造成胰島素抵抗。

    應用培養的系膜細胞我科工作也證實(shí)代謝性酸中毒可以造成系膜細胞肥大、增生，PCNA表達明顯上調，以及P21、P27蛋白明顯改變，其中鈉、氫交換子3（NHF3）NHE３以及內皮素IB受體等可能參與其中機制。

    五、中藥

    黃芪、川芎等早就被廣泛應用在各種慢性腎衰病人中，我科工作證實(shí)黃芪可以慢性減少蛋白尿降低腎組織中的蛋白糖基化高級產(chǎn)物的受體，川芎可以下調內皮素A受體，減少骨橋蛋白（Osteopontin）的作用，有趣的是在許多實(shí)驗大鼠模型中黃芪、川芎對腎臟的保護作用與血管緊張素轉化酶抑制劑相似，但它們并不降低血壓，同時(shí)對P38、ERK等與RAS特殊有關(guān)的信號蛋白改變無(wú)關(guān)，說(shuō)明該類(lèi)藥物的特殊作用。