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    近日來(lái)自瑞士蘇黎世大學(xué)的研究人員在癌癥研究中發(fā)現了一種可保護癌細胞耐受化療的細胞剎車(chē)，基于這一研究發(fā)現他們可以驗證出哪種藥物治療可能對癌癥無(wú)效。相關(guān)研究成果發(fā)表在《自然—結構與分子生物學(xué)》（Nature Structural and Molecular Biology）雜志上，為推動(dòng)開(kāi)發(fā)出有前景的治療奠定了分子基礎。

    盡管許多抗癌藥物已在臨床上使用了數十年，然而對于它們的作用模式卻仍不清楚。新研究結果對過(guò)去認為的并通過(guò)實(shí)驗支持的關(guān)于化療藥物拓撲異構酶（Topoisomerase）I抑制劑喜樹(shù)堿（Camptothecin）及衍生物的作用機制提出了質(zhì)疑。

    問(wèn)題：緊急細胞剎車(chē)制約了療效

    長(cháng)期以來(lái)，top1抑制的毒性作用被歸因為其造成了雙鏈DNA斷裂，導致了不可逆的DNA復制停滯。蘇黎世大學(xué)分子癌癥研究所Massimo Lopes教授領(lǐng)導的研究小組現在確定了癌細胞保護自身對抗Top1抑制劑引起的損傷的機制。利用電子顯微鏡，研究人員證實(shí)Top1抑制劑導致DNA復制過(guò)程中形成的復制叉發(fā)生了結構重建，形成了“反轉”的復制叉，或“雞腳（chicken-foot）”樣的結構。復制叉的這種重塑為癌細胞提供了時(shí)間修復損害的DNA，因而能夠防止不同程度細胞毒性染色體斷裂。

    Massimo Lopes 對研究結果發(fā)表評論說(shuō)：“直到現在，假定的Top1抑制劑的作用機制可比作火車(chē)疾馳向一個(gè)障礙物，如果沒(méi)有剎車(chē)就會(huì )不可避免地最終發(fā)生脫軌。我們現在發(fā)生了這種緊急剎車(chē)，細胞通過(guò)激活自身保護其耐受這些抑制劑。”對這一研究作出重要貢獻的Arnab Ray-Chaudhuri表示：“由于發(fā)現了這一機制，我們現在了解了為什么這些藥物化療效果通常不如預期的原因。”

    在很多年前科學(xué)家們就假定過(guò)這樣的DNA結構的存在，然而目前只有Lopes的研究小組在人類(lèi)細胞中證實(shí)了這一點(diǎn)。

    解決方案：使緊急剎車(chē)失效

    新研究發(fā)現揭示了一個(gè)有趣的巧合：近期作為新型癌癥治療潛在靶點(diǎn)引起廣泛關(guān)注的，被證實(shí)與聚ADP核糖聚合酶（PARPS）重構有關(guān)的一個(gè)酶家族可以拉動(dòng)這一緊急剎車(chē)。PARP抑制劑可以提高癌細胞對損傷DNA的不同藥物包括Top1抑制劑的敏感性。新研究揭示了原因：PARP抑制劑阻礙了復制叉的反轉，提高了Top1抑制劑引起的染色體斷裂數。Massimo Lopes和他的研究團隊因此為臨床觀(guān)察結果提供了清楚的分子基礎，并為推動(dòng)有前景的治療鋪平了道路。

    Massimo Lopes的研究小組目前正在研究其他類(lèi)型的化療藥物是否激活了相同或相似的機制，哪些細胞因子參與了這一分子“緊急剎車(chē)”。其目標是鑒別出這一機制不活躍的腫瘤，或通過(guò)藥物抑制這一機制以改善化療的效果。