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  2017年4月3日，來(lái)自于蒙特利爾大學(xué)醫院研究中心（CRCHUM）的研究團隊在《Current Biology》期刊發(fā)表了一篇文章，找到了一個(gè)導致年長(cháng)女性不孕癥的新原因。借助高端的顯微技術(shù)，他們首次發(fā)現了年長(cháng)老鼠卵細胞上的特定缺陷。

  研究人員認為，這一缺陷可能同樣存在于年長(cháng)女性卵細胞中。而且，它會(huì )導致卵細胞分裂過(guò)程中染色體分離錯誤，導致非整倍體染色體，從而引發(fā)不孕不育、流產(chǎn)、新生兒缺陷等嚴重后果。

  女性隨著(zhù)年齡增長(cháng)，不孕的概率增加

  女性一生的卵細胞數量在出生時(shí)就已經(jīng)固定。它們潛伏于卵巢中，每月會(huì )在激素的作用下有一個(gè)原始卵泡發(fā)育成熟并釋放出卵子。研究發(fā)現，35歲左右女性的生育能力會(huì )明顯下降。

  導致女性不孕的一個(gè)主要原因是卵細胞染色體數目異常。這一缺陷被稱(chēng)為“染色體非整倍性”，它出現的概率會(huì )隨著(zhù)女性年齡的增長(cháng)而增加，同時(shí)也是年長(cháng)女性不孕或者胎兒不足月的關(guān)鍵原因。而且，這些有缺陷的卵細胞會(huì )增加流產(chǎn)、嬰兒患唐氏綜合征的風(fēng)險。

  科學(xué)家們先前認為，卵細胞之所以會(huì )隨著(zhù)年齡的增長(cháng)而出現非整倍體異常現象，是因為 負責整合染色體一起活動(dòng)的粘合劑減少。這一推測被認為是“cohesion-loss”假說(shuō)。

  卵細胞分裂中，紡錘體異常會(huì )導致染色體分離出錯

  來(lái)自于CRCHUM的教授Greg FitzHarris帶領(lǐng)團隊卻提出新的機制。他們發(fā)現，在相對年老的卵細胞中，細胞分裂過(guò)程中負責牽引染色體排列、分離的紡錘體會(huì )出現異常。

  紡錘體是細胞分裂過(guò)程中負責染色體的有序排列，以及牽引它們分離至細胞兩極的關(guān)鍵“鑰匙”。它的主要組成成分是微管，一種結構為中空圓柱體的細胞骨架。正常情況下，微管組裝成紡錘體，負責染色體對稱(chēng)分離。

  但是，Greg FitzHarris團隊卻在年老卵細胞中發(fā)現，微管存在朝著(zhù)各個(gè)方向活動(dòng)的異常情況。改變正常運動(dòng)軌跡的微管會(huì )導致染色體分離出錯，從而引發(fā)不孕。


  圖示為小鼠卵細胞染色體分離過(guò)程，紡錘體用綠色標記，染色體用紅色標記。受精之前，卵細胞分裂中，若染色體分離錯誤易導致女性不孕問(wèn)題。

  FitzHarris 強調：“我們的研究成果與‘cohesion-loss’假說(shuō)并不矛盾。它展示了另一個(gè)關(guān)鍵：微管運動(dòng)出現異常，會(huì )導致紡錘體出錯，從而引發(fā)特定的染色體分離錯誤。”

  年長(cháng)老鼠的卵細胞，約50%存在紡錘體缺陷

  研究人員選取 6-12周的年輕小鼠以及60周的年老小鼠作為研究對象，采集它們的卵細胞并進(jìn)行了一系列的顯微分析。結果顯示，約50%的卵細胞存在紡錘體缺陷。

  研究團隊博士后Shoma Nakagawa表示：“我們交換兩種卵細胞的細胞核，但是依然在含有年輕細胞核的年長(cháng)卵細胞中發(fā)現了缺陷。這表明，母親的年齡會(huì )干擾微管的排列，且不受卵細胞核含有的染色體年齡影響。”

  Greg FitzHarris團隊指出，紡錘體缺陷問(wèn)題同樣在存在于人類(lèi)身上。簡(jiǎn)而言之，年長(cháng)卵細胞生理活動(dòng)效率降低，而且這種缺陷與染色體年齡無(wú)關(guān)。

  這一發(fā)現有望為不孕癥治療提供新的指示，以幫助女性正常懷孕和妊娠。FitzHarris 表示：“我們希望有一天我們有能力逆轉染卵細胞微管的錯誤，從而恢復其正常分裂。”