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    一。重要的更新內容：

    1. 檢測 RAS 基因狀態(tài)，包括 KRAS 外顯子 2 和非外顯子 2 以及 NRAS,還需檢測 BRAF 基因狀態(tài)，不論是否有 RAS 突變。

    2. FOL**+Cetuximab 作為治療選擇時(shí)需注意如下注釋?zhuān)簩撛诳汕谐无D移疾病的治療數據仍有爭議。

    3. 對可切除的轉移性疾病，圍手術(shù)期總的治療時(shí)間不超過(guò) 6 個(gè)月。

    二。概述

    美國的結直腸癌診斷位列第四，癌癥導致死亡位列第二，數據顯示發(fā)病率和死亡率呈下降趨勢。發(fā)病率與死亡率的改善是癌癥預防、早期診斷、更好治療決定的。臨床醫生在使用指南時(shí)要明確以下幾點(diǎn)：1. 指南中分期按 TNM 分期；2. 除非有特別標注，所有推薦級別均為 2A.

    三。風(fēng)險評估

    大約 20% 的結腸癌有家族聚集性，新診斷結直腸癌腺癌或腺瘤病人的一級親屬患結直腸癌風(fēng)險增高。結直腸癌遺傳易感性包括：明確定義的遺傳綜合征如林奇綜合征和家族性腺瘤樣息肉增生。推薦所有結腸癌病人要詢(xún)問(wèn)家族史及風(fēng)險評估。

    1. 林奇綜合征是最常見(jiàn)的遺傳性結腸癌易感綜合征，占所有結直腸癌 2%-4%.由 DNA 錯配修復基因（MMR）突變所致，包括 MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2.目前檢測林奇綜合征的方法有免疫組化分析 MMR 蛋白表達和分析微衛星不穩定性（MSI）。若免疫組化 MLH1 蛋白缺失，還需檢測 BRAF 突變，后者可致 MLH1 啟動(dòng)子甲基化影響蛋白表達。

    NCCN 支持對所有小于 70 歲病人或是大于 70 歲、滿(mǎn)足 Bethesda 指南的病人進(jìn)行 MMR 檢測。另外對 II 期病人也要進(jìn)行檢查。

    2. 結直腸癌的其它風(fēng)險因素

    炎癥性腸病患者結直腸癌風(fēng)險增加，其它可能風(fēng)險因素包括吸煙、紅肉和加工肉類(lèi)的食用、飲酒、糖尿病、體力活動(dòng)少、代謝綜合征、肥胖或高 BMI.吸煙、代謝綜合征、肥胖或紅肉和加工肉類(lèi)的食用可能與預后差相關(guān)，結直腸癌家族史則預后相對好，數據尚有爭論。

    四。分期

    第七版 AJCC 分期手冊對結腸癌分期作了部分調整。II 期疾病根據 T3 還是 T4,及 T4 侵犯程度分為 IIA 和 IIB、IIC.N1 和 N2 也進(jìn)一步細分，反應受累淋巴結數量對預后的影響。漿膜下層、腸系膜、非腹膜的結腸周?chē)蛑蹦c周?chē)M織腫瘤沉積定義為 N1c.根據遠處轉移只局限于 1 個(gè)還是多個(gè)組織或器官，細分為 M1a 和 M1b.

    五。病理學(xué)

    病理報告中應包括如下內容：癌癥分級、穿透深度、向鄰近器官延伸程度、區域淋巴結數量、陽(yáng)性淋巴結數量、是否存在遠處轉移、遠近端切緣及環(huán)周切緣情況、是否有淋巴血管侵犯、神經(jīng)周?chē)忠u、結外腫瘤沉積。TNM 分期中采用的“p”和“yp”分指病理分期、新輔助治療和手術(shù)后的病理分期。

    1. 邊緣

    直腸癌中環(huán)周切緣（CRM）是腫瘤浸潤最深處、與腫瘤最近的外膜軟組織，鈍性或銳性分離后腹膜面產(chǎn)生。橫結腸是全部由腹膜包繞的結腸，腸系膜切除邊緣就是 CRM.第七版 AJCC 中建議外科醫生應對切除完整性進(jìn)行評估，R0 是腫瘤完全切除，邊緣陰性；R1 是腫瘤切除不完全，邊緣有鏡下陽(yáng)性；R2 是不完全切除，邊緣有肉眼陽(yáng)性。

    2. 淋巴結

    NCCN 委員會(huì )推薦至少要檢測 12 個(gè)淋巴結，對于 T4 損害檢測更多的淋巴結會(huì )更合理。對診斷 N0,但檢測淋巴結數小于 12 個(gè)者認為是高危因素。

    3. 結外腫瘤沉積

    也稱(chēng)作腫瘤周?chē)练e或衛星結節，是腫瘤結直腸周?chē)窘M織中腫瘤的分散沉積，不計入受累淋巴結總數中，沉積位置應屬于原發(fā)腫瘤的淋巴引流區域。大多數沉積認為來(lái)自淋巴血管侵犯或是神經(jīng)周?chē)址浮＝Y外沉積數目應錄入病理報告，對 DFS 和 OS 有影響。

    4. 神經(jīng)周?chē)址?br />
    神經(jīng)周?chē)址概c預后差相關(guān)，是全身復發(fā)的高危因素。

    六。維生素 D 在結直腸癌中的作用

    有研究顯示維生素 D 缺乏可能增加結直腸癌發(fā)生率，補充維生素 D 能降低結直腸癌風(fēng)險。目前尚無(wú)研究檢測補充維生素 D 是否能改善病人結果。由于尚缺乏高水平證據，委員會(huì )不推薦常規檢測維生素 D 水平，也不推薦結直腸癌病人補充維生素 D.

    七。小腸和闌尾腺癌

    由于小腸和闌尾腺癌極罕見(jiàn)，目前尚無(wú)專(zhuān)有 NCCN 指南。局部小腸腺癌可行手術(shù)切除，但局部和遠處復發(fā)常見(jiàn)、恰當的圍手術(shù)期治療不明確。進(jìn)展期小腸腺癌數具有限，可嘗試 CapeOX 和 FOL** 治療。

    闌尾腺癌數據也很少，多數病人接受去塊手術(shù)結合全身和腹腔內治療。有研究顯示進(jìn)展期病人接受聯(lián)合化療的反應率與進(jìn)展期結直腸癌病人相似，含有氟脲嘧啶的方案最常采用。委員會(huì )推薦小腸和闌尾的腺癌全身化療參考結腸癌方案進(jìn)行。

    八。非轉移性疾病的臨床表現和治療

    1. 惡**肉的診治

    惡**肉定義為癌癥侵犯粘膜下層，息肉若是沒(méi)有侵襲粘膜下層的原位癌不會(huì )出現區域淋巴結轉移。內鏡切除腺瘤**肉或腺瘤后是否需要進(jìn)一步手術(shù)切除，需要對病理學(xué)結果評估并咨詢(xún)病人。

    不論是有蒂還是無(wú)蒂息肉（腺瘤）內發(fā)現有侵襲性癌，如果切除完全，組織學(xué)特征良好，則無(wú)需再行手術(shù)。組織學(xué)特征良好包括 1 或 2 級、沒(méi)有血管淋巴侵犯、切緣陰性。對完全移除、單個(gè)無(wú)蒂息肉、組織學(xué)特征良好、切緣陰性者也可行結腸切除，因為無(wú)蒂息肉負性結果的發(fā)生率明顯增高，包括復發(fā)、死亡率和血行轉移。

    如果標本破碎、邊緣無(wú)法評估，或是標本組織學(xué)特征不良，推薦結腸切除、淋巴結整塊切除，也可選用腹腔鏡切除。不良組織學(xué)特征包括 3 或 4 級、血管淋巴侵犯、陽(yáng)性切緣。陽(yáng)性切緣可以定義為橫切緣的 1-2 毫米內存在腫瘤，或是熱消融橫斷面內有腫瘤細胞。

    所有切除息肉的病人應當進(jìn)行全結腸鏡檢查以排除其它息肉，并進(jìn)行內鏡隨訪(fǎng)。I 期病人不推薦化療。

    2. 侵襲性非轉移性結腸癌的診治

    對侵襲性結腸癌適合切除病人需仔細分期，包括病理評估、全結腸鏡檢、血常規、生化、CEA 以及胸腹及盆腔的基線(xiàn)增 CT.如果 CT 仍不能充分評估則考慮 MRI 增強。PET/CT 并非常規基線(xiàn)檢查，但如果 CT 或 MRI 顯示可疑異常又不能確定時(shí)可以考慮，尤其當結論可能會(huì )改變治療策略時(shí)。小于 1 厘米損害不建議 PET/CT 檢查。

    如果是可切除的結腸癌產(chǎn)生了完全性腸梗阻，應行結腸切除并整塊切除區域淋巴結，如果需要轉流者可于轉流或支架后再行結腸切除。支架通常用于遠端損害，支架可以去除近端結腸壓力利于擇期結腸切除術(shù)吻合治療。如果結腸癌局部不可切除或病人不能耐受手術(shù)，則推薦化療，爭取轉化為可切除狀態(tài)。

    （1）手術(shù)治療

    對可切除的非轉移結腸癌，優(yōu)選手術(shù)治療是結腸切除及整塊切除區域淋巴結。結腸切除的程序需根據腫瘤位置、切除腸和動(dòng)脈弓包含的區域淋巴結。其它淋巴結如供養腫瘤的靜脈起始部淋巴結合切除范圍外可疑淋巴結也應當盡可能切除并活檢。手術(shù)應盡量按治愈目的進(jìn)行，陽(yáng)性淋巴結未切除者為 R2 切除。

    （2）腹腔鏡結腸切除

    委員會(huì )推薦腹腔鏡結腸切除只有在經(jīng)驗豐富的醫生操作下可行，全腹探查是手術(shù)的一部分。不推薦用于梗阻、穿孔或腫瘤明確侵犯周?chē)Y構者。對腹部粘連高危病人不建議腹腔鏡手術(shù)，如果術(shù)中發(fā)現粘連應轉為開(kāi)腹手術(shù)。

    3. 可切除結腸癌的輔助化療

    （1）輔助化療獲益良多，化療選擇主要依據疾病分期：

    ① I 期病人不需要任何輔助治療

    ② 低危 II 期病人可入組臨床試驗，或是觀(guān)察，或是考慮卡培他濱或 5-FU/LV 治療。不推薦 FOL** 治療沒(méi)有高危因素的 II 期病人。

    ③ 高危 II 期病人，包括 T4、分化差（除外 MSI-H）、淋巴血管侵犯、神經(jīng)周?chē)址浮⒛c梗阻、穿孔或穿孔位置距腫瘤很近、不確定或陽(yáng)性切緣，或淋巴結不足 12 個(gè)，都要考慮輔助化療，方案包括 5-FU/LV、卡培他濱、FOL**、CapeOX 或 FLOX.不行化療只進(jìn)行觀(guān)察也可考慮。

    ④ III 期病人推薦術(shù)后 6 個(gè)月的輔助化療，化療方案包括 FOL**（優(yōu)選）、CapeOX（優(yōu)選）、FLOX、5-FU/LV 和卡培他濱用于不適合奧沙利鉑治療的病人。委員會(huì )不推薦使用貝伐單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗和依立替康用于非轉移疾病的輔助治療。

    ⑤ II 期病人伴有 MSI-H 時(shí)預后好，不會(huì )從 5-FU 輔助治療中獲益，委員會(huì )推薦 II 期病人應行 MMR 檢查，分化差的病理類(lèi)型如果伴有 MSI-H 則不認為是高危因素。

    （2）多基因分析

    目前有幾種多基因分析方法有希望提供預后和預測信息以助于決定 II 或 III 期病人是否行輔助化療。Oncotype DX 對 7 個(gè)具有復發(fā)風(fēng)險的基因和 5 個(gè)參考基因檢查，將病人分為低、中或高復發(fā)風(fēng)險。試驗顯示對 II 或 III 期病人的復發(fā)、OS、DFS 的確有意義，但不能預測輔助化療是否獲益。

    ColoPrint 對 18 個(gè)基因檢測將預后分為低和高風(fēng)險，由 ColoPrint 確認的復發(fā)風(fēng)險***于其它危險因素如 T 分期、穿孔、淋巴結數量、腫瘤分級等。CoIDx 用于檢測 II 期結腸癌高復發(fā)風(fēng)險，由 CoIDx 確認的復發(fā)風(fēng)險***于其它危險因素。

    雖然上述檢查可以獲得更多復發(fā)風(fēng)險的評估，但委員會(huì )質(zhì)疑其價(jià)值，而且沒(méi)有證據能預測化療潛在獲益，所以目前不推薦多基因檢查決定是否行輔助化療。

    （3）老年病人的輔助化療

    隨著(zhù)病人年齡的增長(cháng)輔助化療的使用下降，關(guān)于老齡病人化療安全性和有效性的問(wèn)題很難回答。人群研究顯示老年病人可以從輔助治療中獲益，有研究顯示 5-FU/LV 輔助治療對老齡和年輕人的獲益和毒性相似。委員會(huì )警告 70 歲以上 II 期和 III 期病人，5-FU/LV 中加入奧沙利鉑的治療獲益尚未證實(shí)。

    （4）輔助治療的時(shí)間

    有研究顯示化療每延遲四周，OS 會(huì )減少 14%,因此輔助化療應當在病人可承受情況下盡早開(kāi)始。

    （5）輔助性放化療

    放療與含 5-FU 化療共同施行只用于高度選擇病人，如 T4 腫瘤穿透至固定結構或復發(fā)。放療區域包括瘤床，術(shù)中放療適合需要增量放療病人，若不能術(shù)中放療可利用外照射增量 10-20Gy,或采用近距離照射。術(shù)前聯(lián)合 5-FU 放療有助于可切除性，應采用共聚焦放療。調強放療能減少對正常組織毒性，應在特殊情況下應用如復發(fā)病人再放療。

    九。 轉移性疾病的治療原則

    50%-60% 病人會(huì )出現轉移，80%-90% 病人出現不可切除肝轉移。轉移性疾病經(jīng)常在區域性治療后出現，肝臟是最常受累部位，20%-34% 病人為同時(shí)肝轉移。肝轉移病人若未接受手術(shù)則 5 年生存率低。一些臨床病理因素如肝外轉移、超過(guò) 3 個(gè)腫瘤、DFS 小于 12 個(gè)月者預后差。

    1. 手術(shù)治療結直腸癌轉移

    研究顯示對選擇性病人手術(shù)切除結直腸癌肝轉移是可能治愈的，5 年無(wú)病生存可達 20%.結直腸癌還可發(fā)生肺轉移，大多數推薦肝轉移治療策略也適用于肺轉移，肝肺聯(lián)合切除只適合高度選擇的病人。還有數據顯示對再次肝復發(fā)的轉移病灶可再行手術(shù)切除，但 5 年生存率會(huì )隨著(zhù)每次手術(shù)而降低，手術(shù)時(shí)存在肝外疾病是***的預后差因素。

    對原發(fā)和轉移灶同時(shí)可切除者可行同時(shí)切除或分次切除。對不可切除轉移且原發(fā)腫瘤未出現急性梗阻時(shí)，姑息性切除原發(fā)灶是極少見(jiàn)的適應癥，化療是首選治療。

    2. 肝臟治療

    盡管可切除轉移性疾病的標準治療是手術(shù)切除，也可對某些病人進(jìn)行肝臟局部非手術(shù)治療。

    （1）肝動(dòng)脈灌注（HAI）

    手術(shù)肝轉移切除治療時(shí)可置入肝動(dòng)脈港或是泵，以便后續通過(guò)肝動(dòng)脈化療治療肝轉移。HAI 治療的副作用包括膽道毒性。委員會(huì )認為 HAI 治療適合選擇性病人，而且只應在手術(shù)和腫瘤治療經(jīng)驗都豐富的地方使用。

    （2）動(dòng)脈栓塞治療

    經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（TACE）包括肝動(dòng)脈插管造成阻塞利于局部實(shí)施化療。現有證據不足以推薦 TACE 治療結直腸癌肝轉移，除非是臨床試驗。

    （3）放療

    放療包括動(dòng)脈內置入具放射性的粒子栓塞，或是共聚焦外照射。前者只用于高度選擇的病人，后者只適合有限肝肺轉移的病人或病人癥狀明顯或臨床試驗，而且不應照射手術(shù)部位，放療技術(shù)應選擇三維聚焦放療、調強放療和 IMRT.

    （4）腫瘤消融

    對身體不能耐受切除手術(shù)的病人可考慮消融治療，消融技術(shù)包括射頻消融、微波消融 、冷融。委員會(huì )不推薦采用消融治療代替可切除病人的手術(shù)治療。不推薦手術(shù)或消融或消融聯(lián)合手術(shù)治療不能將病灶全部去除的病人。

    3. 腹腔轉移

    大約 17% 的病人出現結直腸癌腹腔轉移，2% 的病人只有腹膜轉移，此種病人 PFS 和 OS 通常短于無(wú)腹腔轉移的病人。治療目的多為姑息。委員會(huì )警告，使用結直腸支架的病人接受貝伐單抗治療增加穿孔風(fēng)險。

    已有研究闡述細胞減滅術(shù)和圍手術(shù)期加溫腹腔內化療（HIPEC）治療腹腔轉移，治療相關(guān)并發(fā)癥高，死亡率達 8%,似乎長(cháng)期生存也沒(méi)有改善，目前委員會(huì )認為采用細胞減滅術(shù)結合 HIPEC 治療彌漫腹腔轉移只適合用于臨床試驗。但委員會(huì )同時(shí)也認識到需要更多試驗來(lái)證實(shí)這種治療手段。

    4. 決定是否可切除

    病人診斷為潛在可切除結直腸癌則應接受多學(xué)科評估，包括手術(shù)咨詢(xún)以評估可切除狀態(tài)。確定病人轉移性疾病可切除的標準是能完全切除所有疾病且切緣陰性、保有充分肝功能。對殘肝功能不足者可術(shù)前門(mén)脈栓塞受累肝臟以增加肝保留。需指出的單純腫瘤大小并不是腫瘤切除的禁忌癥，切除肝臟轉移目的是治愈疾病，去塊手術(shù)無(wú)獲益。

    5. 轉化為可切除

    大部分診斷轉移的病人都是不可切除的疾病；但肝臟有限轉移如累及關(guān)鍵結構，則腫瘤退縮后可行手術(shù)切除，這種病人要高度考慮化療以減小轉移灶，使其轉化為可切除；肝臟或肺臟有多個(gè)轉移者，單純化療不能獲得 R0 切除，這種應認為不能轉化的不可切除病灶。

    任何用于治療轉移性疾病的化療方案都可用于轉化治療，目的不是去除微轉移灶而是試圖獲得腫瘤回縮。重要的是含伊立替康和奧沙利鉑的方案可致肝臟脂肪性肝炎和竇性肝損傷。為減少肝毒性，推薦一旦手術(shù)可實(shí)行時(shí)要盡快執行。對初始不可切除疾病的化療，委員會(huì )推薦再評估病情需每二個(gè)月一次。

    6. 可切除疾病的新輔助和輔助性治療

    委員會(huì )推薦轉移性病人接受切除術(shù)后應進(jìn)行全身化療，以去除殘留病灶，圍手術(shù)期治療時(shí)間約 6 個(gè)月。術(shù)前、術(shù)后化療方案選擇依賴(lài)化療史和反映情況、安全性，輔助和新輔助化療推薦方案一致。如果腫瘤在新輔助化療時(shí)繼續生長(cháng)，則換用其它方案或是觀(guān)察。恰當的化療順序不清楚。可切除病人應先進(jìn)行肝切除，然后行術(shù)后輔助化療或是采用圍手術(shù)期化療。

    術(shù)前化療可能優(yōu)勢是：更早治療微轉移疾病、確定化療反應，避免早期疾病進(jìn)展病人行局部治療。缺點(diǎn)是如果治療中進(jìn)展或是完全緩解，則可能錯過(guò)了手術(shù)機會(huì )。所以術(shù)前化療病人需頻繁評估，多學(xué)科專(zhuān)家之間及病人間要密切溝通，優(yōu)化術(shù)前治療策略，恰當時(shí)機手術(shù)介入。術(shù)前化療其它風(fēng)險為肝毒性，故新輔助化療最好限制在 2-3 個(gè)月。

    7. 進(jìn)展期或轉移性疾病的化療

    治療多發(fā)轉移結直腸癌的藥物既可聯(lián)合應用也可單獨應用，包括 5-FU/LV、卡培他濱、伊立替康、奧沙利鉑、貝伐單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗、阿柏西普和瑞格菲尼。治療選擇依據治療目的、既往治療類(lèi)型和時(shí)間、治療藥物毒性。若病人體力狀態(tài)等能耐受較強化療，推薦如下五個(gè)方案之一：FOL**、FOLFIRI、CapeOX、5-FU/LV 或 FOL**IRI.

    （1）治療順序與時(shí)間

    靶向治療時(shí)代前，有研究顯示不論是先給予強化療還是先給予較弱化療，臨床結果沒(méi)有太大差別。對于轉移性疾病，上述方案均等，無(wú)優(yōu)先推薦，對生物制劑的初始治療也無(wú)優(yōu)先推薦。

    （2）不推薦采用的方案

    IFL 方案因其毒性和降低有效性不推薦；CapeIRI 方案或 CapeIRI/ 貝伐單抗方案不推薦一線(xiàn)治療轉移性結直腸癌；不推薦聯(lián)合應用生物學(xué)制劑，因其不改善結果卻增加毒性。

    （3）卡培他濱的毒性

    委員會(huì )指出：肌酐清除率下降的病人可以產(chǎn)生藥物累積，所以應進(jìn)行劑量調整；手足綜合征的發(fā)生率高于 5-FU/LV;北美病人出現副作用的機會(huì )可能更高，應密切監視，根據副作用調整劑量。近期有研究顯示手足綜合征與改善的 OS 相關(guān)。

    （4）伊立替康的毒性

    主要包括早期和晚期腹瀉、脫水和嚴重的中性粒細胞減少。伊立替康由一種稱(chēng)作 UGT1A1 的酶失活，該酶參與膽紅素轉化，缺乏時(shí)可導致間接膽紅素升高。因此 UGT1A1 缺乏時(shí)或間接膽紅素增高時(shí)使用伊立替康要謹慎。

    某些 UGT1A1 缺陷導致伊立替康代謝失活下降、藥物累積、增加毒性。因此伊立替康劑量要依據病人 UGT1A1 表型確定，如下表型 *1/*1、*1/28、*28/*28 伊立替康最大耐受劑量分別為 850mg、700mg 和 400mg.對已出現毒性的病人不推薦 UGT1A1 檢測，因為無(wú)論結果怎樣，病人都需減量。

    （5）5-FU/LV 或卡培他濱治療

    對不能耐受強化療的病人，指南推薦采用 5-FU/LV 或卡培他濱治療，加或不加貝伐單抗。如果此種強度較低的治療不能改善病人的功能狀態(tài)，則宜改為支持治療；如狀態(tài)改善則應選用如上推薦的較強治療方案。

    （6）FOL**IRI

    這種強化療只用于高度選擇的、可能轉化為可切除的病人。

    （7）貝伐單抗

    是人源化單克隆抗體，用于阻滯腫瘤血管生成。研究顯示貝伐單抗一線(xiàn)治療轉移性結直腸癌獲益，沒(méi)有數據闡明是否貝伐單抗應用于可切除轉移性疾病的圍手術(shù)期治療。委員會(huì )不推薦貝伐單抗用于切除術(shù)后 IV 期疾病的輔助性治療，除非新輔助治療時(shí)可見(jiàn)貝伐單抗治療反應。

    有試驗顯示腹腔去塊手術(shù)增加胃腸道穿孔風(fēng)險，而腹腔內未處理腫塊則不增加穿孔風(fēng)險。FDA 同意在貝伐單抗說(shuō)明書(shū)上增加警告，即存在壞死性筋膜炎的風(fēng)險，有時(shí)可致命，通常繼發(fā)于傷口愈合并發(fā)癥、胃腸道穿孔或貝伐單抗使用后瘺形成。

    使用貝伐單抗可能會(huì )干擾傷口愈合。委員會(huì )推薦在擇期手術(shù)和最后一次貝伐單抗治療之間至少 6 周間隔。前臨床研究顯示停止抗 VEGF 治療可能會(huì )加速復發(fā)、復發(fā)腫瘤更具侵襲性、增加死亡率，但近期研究結果顯示沒(méi)有反彈效應。

    （8）西妥昔單抗和帕尼單抗

    二者都是單克隆抗體，作用于 EGFR 抑制其下游信號。治療時(shí)可以有嚴重的輸注反應包括過(guò)敏；還可產(chǎn)生皮膚毒性，皮膚毒性與治療反應和生存相關(guān)；此外二者都可致靜脈血栓以及其它嚴重副反應。

    （9）KRAS、NRAS、BRAF

    委員會(huì )強烈推薦轉移性結直腸癌病人應對原發(fā)或轉移腫瘤檢測 RAS、BRAF.推薦 RAS 檢測并不意味著(zhù)一線(xiàn)治療中優(yōu)先考慮某種方案。早期建立 RAS 狀態(tài)對保證治療連續性有益，如果存在突變則考慮其它治療。抗 EGFR 制劑在 I、II、III 期病人中無(wú)作用，不推薦檢測。

    KRAS 突變是結直腸癌的早期事件，原發(fā)和轉移灶中突變狀態(tài)存在緊密的關(guān)聯(lián)性。若只為了明確 RAS 狀態(tài)，則不需要新活檢的標本，除非原發(fā)或轉移標本皆不存在。委員會(huì )推薦 KRAS、NRAS、BRAF 檢測只應在 CLIA-88 授權實(shí)驗室進(jìn)行，無(wú)特別檢測方法推薦。RAS 突變的病人不應接受含西妥昔單抗和帕尼單抗的治療。

    委員會(huì )推薦診斷 IV 期疾病時(shí)要行 BRAF 檢測。委員會(huì )認為尚無(wú)證據表明可以根據 BRAF 突變狀態(tài)使用抗 EGFR 治療。有研究表明 BRAF 突變伴有特別高危的臨床病理特征，與近端腫瘤、T4 腫瘤和分化差之間存在一定的關(guān)聯(lián)。

    （10）西妥昔單抗 +FOL**

    根據 CALGB/SWOG80405 結果，委員會(huì )推薦可采用西妥昔單抗 +FOL** 初始治療進(jìn)展期或轉移性疾病。委員會(huì )警告西妥昔單抗用于圍手術(shù)期治療可能有害，西妥昔單抗 +FOL** 治療可切除轉移病人及潛在可轉化切除病人時(shí)要謹慎。委員會(huì )認為化療中加入西妥昔單抗、帕尼單抗或貝伐單抗在轉移癌、一線(xiàn)治療、RAS 野生型時(shí)是同等選擇。

    （11）進(jìn)展后治療

    轉移性疾病進(jìn)展后的治療依賴(lài)以前的治療。委員會(huì )不推薦使用絲裂霉素、干擾素、紫杉醇、甲氨喋呤、培美曲塞、舒尼替尼、索拉非尼、厄洛替尼或吉西他濱，不論是單藥還是聯(lián)合。而且有研究顯示 5-FU 治療后進(jìn)展病人，單用卡培他濱無(wú)客觀(guān)反應存在。

    一線(xiàn)含 5-FU/LV 或卡培他濱方案治療進(jìn)展后推薦的治療選擇主要依據初始治療方案：

    ① 接受 FOL** 或 CapeOX 初始治療病人，FOLFIRI 或伊立替康單藥或聯(lián)合西妥昔單抗或帕尼單抗（RAS 野生型），貝伐單抗或阿柏西普也是推薦選擇。

    ② 接受 FOLFIRI 方案作為初始治療病人，FOL** 或 CapeOX 或聯(lián)合貝伐單抗；西妥昔單抗或帕尼單抗聯(lián)合伊立替康；單藥西妥昔單抗或帕尼單抗也是推薦選擇。

    ③ 接受 5-FU/LV 或卡培他濱單藥治療病人，二線(xiàn)治療選擇包括 FOL**、CapeOX、FOLFIRI、單藥伊立替康或伊立替康聯(lián)合奧沙利鉑。上述方案都可與貝伐單抗或阿柏西柏聯(lián)合。

    ④ 接受 FOL**IRI 作為初始治療病人，西妥昔單抗或帕尼單抗單藥或聯(lián)合伊立替康是野生型 RAS 病人的推薦選擇。

    （12）非一線(xiàn)條件下貝伐單抗的應用

    根據研究結果委員會(huì )在 2013 版指南中就將貝伐單抗加入了二線(xiàn)治療，可以與任何方案組合（不包括其它生物制劑），與伊立替康聯(lián)用的證據尚缺乏，但用于含 5-FU/LV 或卡培他濱方案進(jìn)展的病人是可接受的。如果初始治療中未應用貝伐單抗，進(jìn)展后可加入貝伐單抗。

    （13）非一線(xiàn)條件下西妥昔單抗和帕尼單抗的應用委員會(huì )不推薦西妥昔單抗或帕尼單抗治療失敗后換用另一種。

    （14）阿柏西普

    該藥最常見(jiàn)副作用是虛弱、腹瀉、高血壓、靜脈血栓和感染。委員會(huì )認為阿柏西普聯(lián)合 FOLFIRI 或伊立替康適合二線(xiàn)治療，且病人一線(xiàn)治療時(shí)未使用含伊立替康的方案。

    （15）瑞格非尼

    委員會(huì )推薦瑞格非尼用于對化療耐藥的轉移性結直腸癌的三線(xiàn)及以上的治療。對于突變型 RAS 病人，瑞格非尼用于三線(xiàn)治療，野生型 RAS 病人接受瑞格非尼作為三線(xiàn)或四線(xiàn)治療。最常見(jiàn) 3 級以上副作用是手足皮膚反應、疲勞、高血壓、腹瀉、皮疹，尚有少部分致死性的肝毒性。

    8. 同時(shí)轉移性疾病的治療

    對懷疑有結腸腺癌轉移的病例應進(jìn)行充分檢查，包括 RAS,野生型者考慮 BRAF 檢測。不推薦常規 PET/CT,某些潛在手術(shù)可治愈病人可選，目的是確定是否還有其它轉移灶；也不用于評估化療反應，因為化療后可有暫時(shí)陰性結果，還可因為感染或手術(shù)炎癥而形成假陽(yáng)性。

    潛在手術(shù)可治愈標準中包括那些經(jīng)過(guò)術(shù)前化療轉化為可手術(shù)治愈的病人。對大多數存在肝外轉移的病人不存在治愈性切除可能，轉化性切除更適合僅限于肝轉移的病人。

    （1）可切除的肝肺同時(shí)轉移

    結直腸癌肝轉移可與原發(fā)灶同時(shí)切除也可分次切除，分次切除中通常先切除原發(fā)灶，但現在先切除肝轉移灶再切除原發(fā)灶，再行輔助化療則更被人們接受。另外數據顯示在肝臟和原發(fā)灶切除之間化療對某些病人很有效。

    如果病人同時(shí)有肝肺轉移且可切除，委員會(huì )推薦如下選擇：

    ① 同時(shí)或分次行結腸切除術(shù)和肝肺切除，然后行輔助化療，FOL** 或 CapeOX 優(yōu)選；② 新輔助化療 2-3 個(gè)月（FOLFIRI、FOL**、CapeOX 化療或聯(lián)合貝伐單抗，FOLFIRI、FOL** 聯(lián)合帕尼單抗，FOLFIRI 聯(lián)合西妥昔單抗），再行同時(shí)或分次結腸和肝肺轉移切除；③ 結腸切除后行輔助化療（方案同上）及切除轉移病灶。新輔助化療和輔助化療總計不超過(guò) 6 個(gè)月。對只有肝轉移病例，在有經(jīng)驗的中心還可行 HAI 治療。

    （2）不可切除的肝肺同時(shí)轉移

    對可能轉化的病人要選擇高反應率的化療方案，病人應每 2 個(gè)月評估一次，如果加入貝伐單抗治療則最后一次治療與手術(shù)間隔至少 6 周，術(shù)后也要 6-8 周再重新開(kāi)始貝伐單抗治療。對轉化為可切除疾病者可行同時(shí)或分次切除。在有經(jīng)驗的中心還可行 HAI 治療。消融治療單獨或聯(lián)合手術(shù)治療所有轉移性疾病都可被治療的病人。

    對治療無(wú)反應的病人應繼續接受化療，化療方案參照轉移性疾病的治療方案；非治愈性去塊手術(shù)或消融不推薦；只有肝或肺轉移且不能手術(shù)切除者推薦化療；委員會(huì )認為在不可切除情況下對無(wú)癥狀原發(fā)腫瘤切除的風(fēng)險遠超過(guò)獲益。姑息性切除只適合即將發(fā)生的梗阻或急性出血。去除原發(fā)腫瘤并不減少貝伐單抗穿孔風(fēng)險，因為結腸和原發(fā)灶穿孔很稀少。

    （3）同時(shí)伴有腹腔轉移

    對可能很快產(chǎn)生梗阻的腹腔轉移病人應行姑息性手術(shù)切除，包括結腸切除、轉流性結腸切除、旁路或支架，然后行化療。對非梗阻病人的治療是化療。

    9. 非同時(shí)轉移性疾病的治療

    對轉移疾病的檢查包括增強 CT 或 MRI,PET/CT 也可考慮以快速明確有無(wú)其它肝外轉移灶，確定 RAS 狀態(tài)，考慮 BRAF 檢測。治療非同時(shí)轉移性疾病不同于同時(shí)轉移性疾病，可切除者的治療包括切除并行 6 個(gè)月圍手術(shù)期化療，方案根據既往化療史選擇。

    對無(wú)化療史者 FOL** 或 CapeOX 為優(yōu)選方案，FLOX、卡培他濱和 5-FU/LV 也可選。有一些病例不推薦圍手術(shù)期化療，特別是奧沙利鉑化療史者可切除后選擇觀(guān)察，對新輔助治療中生長(cháng)的腫瘤觀(guān)察也是恰當的選擇。對不可切除的疾病要行化療，對只有肝轉移者 HAI 治療可選 .對接受姑息化療的病人應每 2-3 個(gè)月進(jìn)行一次 CT 或 MRI 評估。

    十。治療后監測

    治愈性手術(shù)和輔助化療后，應進(jìn)行治療后監測，包括評估可能的治療并發(fā)癥、發(fā)現潛在可切除的復發(fā)、鑒定新的處于非侵襲階段的腫瘤。研究顯示 95% 的復發(fā)發(fā)生在 5 年內。目前對不同分期病人采取的監測強度仍有爭議。長(cháng)期隨訪(fǎng)可能的危害包括放射線(xiàn)暴露、不停隨訪(fǎng)及假陽(yáng)性結果造成的心理壓力。

    I 期病人委員會(huì )推薦 1 年、3 年時(shí)行結腸鏡檢，然后每 5 年鏡檢一次，除非發(fā)現進(jìn)展期腺瘤（絨毛狀息肉、息肉>1 厘米、或高級別異常增生）時(shí)應每年進(jìn)行一次結腸鏡。

    對 II/III 期成功接受治療后的病人委員會(huì )推薦每 3-6 個(gè)月進(jìn)行一次病史詢(xún)問(wèn)和體檢，共 2 年；然后每 6 個(gè)月一次共 3 年。CEA 檢查推薦基線(xiàn)時(shí)、每 3-6 個(gè)月一次 2 年、每 6 個(gè)月一次 3 年。

    II/III 期患者結腸鏡推薦切除術(shù)后 1 年（或術(shù)前因阻塞未進(jìn)行者應術(shù)后 3-6 個(gè)月進(jìn)行一次）、3 年，然后每 5 年進(jìn)行一次，除非發(fā)現進(jìn)展期腺瘤（絨毛狀息肉、息肉>1 厘米、或高級別異常增生）時(shí)應每年進(jìn)行一次結腸鏡。對小于 50 歲患者應進(jìn)行更為頻繁的結腸鏡檢。對有林奇綜合征的病人鏡檢頻度要更高。

    胸、腹及盆腔 CT 推薦每年一次，共 5 年，主要適用于高復發(fā)風(fēng)險的 II/III 期患者。5 年后不推薦常規監測 CEA 及 CT 檢查，PET/CT 不是理想的常規監測檢查。結腸鏡檢主要鑒定和移除非同時(shí)發(fā)生息肉，因為具有結腸癌病史者發(fā)生二重癌風(fēng)險增高，特別是切除后 2 年內。CT 用于監測是否存在潛在可切除的轉移性疾病，主要是肺和肝。

    對 IV 期接受了治愈性治療的病人監測同 II/III 期病人，但某些檢查要更頻繁，委員會(huì )推薦胸、腹及盆腔增強 CT 在輔助治療后的最初 2 年里要每 3-6 個(gè)月一次，然后每 6 個(gè)月一次 3 年，常規 PET/CT 不推薦。

    對病人 CEA 增高應進(jìn)行結腸鏡檢，胸、腹、盆腔 CT、體檢，也可考慮 PET/CT 檢查。如果影像學(xué)正常，而 CEA 不斷升高，重復 CT 檢查每 3 個(gè)月一次，至發(fā)現疾病或是 CEA 水平穩定或下降。研究顯示 R0 切除后一半的 CEA 增高是假陽(yáng)性，當 CEA>35ng/ml 時(shí)通常為真正陽(yáng)性。

    十一。總結

    委員會(huì )認為多學(xué)科合作管理結直腸癌是必要的，支持在臨床試驗條件下治療病人。可切除結腸癌的手術(shù)是整塊切除和充分的淋巴結切除。對切除淋巴結進(jìn)行充分病理評估很重要，至少要評估 12 個(gè)淋巴結。

    FOL** 或 CapeOX 在輔助性治療中優(yōu)選；FLOX、5-FU/LV 或卡培他濱可用于 III 期病人；輔助治療可用于 II 期高危病人；具有肝或肺轉移病人如果能切除應考慮手術(shù)切除，術(shù)前化療可作為初始治療用于同時(shí)或非同時(shí)可切除的轉移性疾病；如果病人可能對化療有反應，從不可切除轉化為可切除，就應啟動(dòng)治療；在肝或肺轉移切除后應考慮輔助化療。

    對彌漫轉移性疾病應考慮連續治療，啟動(dòng)治療時(shí)要考慮的原則包括預先計劃好的改變治療時(shí)的策略。初始治療選擇要考慮病人是否能耐受強治療，較強的初始治療包括 FOL**、FOLFIRI、CapeOX 和 FOL**IRI,也可加入生物制劑。

    術(shù)后監測包括 CEA、CT 和結腸鏡，并應對長(cháng)期副作用進(jìn)行管理，便于疾病預防，促進(jìn)更健康的生活方式。