幻女**毛片,99热精品免费,日韩欧美亚洲精品,国产床上视频,国产成人精品一区二三区,99ri精品,国产区视频

    淋巴瘤是最常見(jiàn)的血液學(xué)惡性腫瘤，2013年，美國大約出現了79000名新病例。盡管患者的預后得到改善，但是復發(fā)仍然是常規細胞毒性療法的常見(jiàn)問(wèn)題。最近，很多引發(fā)細胞性活動(dòng)比如細胞凋亡，血管生成和細胞運動(dòng)的基因和分子機制被更加清晰的描述出來(lái)。這些新的發(fā)現和高通量篩查技術(shù)的到來(lái)導致了很多靶向特定突變和/或解除對轉錄控制影響的化合物的發(fā)現。在本文中，研究者對引發(fā)淋巴瘤細胞進(jìn)程并代表了潛在治療靶點(diǎn)的基因和分子活動(dòng)進(jìn)行概述，并對其簡(jiǎn)潔的論述選擇生物標記的預后意義。醫脈通對其進(jìn)行編譯，希望對讀者有所幫助。（文獻參考）【Akt的抑制】

    Akt的表達與淋巴瘤的OS和PFS較差有關(guān)。這一發(fā)現促進(jìn)了Akt抑制劑的發(fā)展，比如哌立福辛，GSK690693和MK-2206.在臨床前試驗中，GSK690693顯示對惡性淋巴細胞有選擇性的抗增殖作用，不會(huì )影響正常細胞。另一種化合物MK-2206,協(xié)同mTOR抑制劑增強腫瘤殺傷效應。

    一項關(guān)于A(yíng)kt抑制劑哌立福辛聯(lián)合多重激酶抑制劑（索拉非尼）治療r/r淋巴瘤的試驗顯示耐受性良好，臨床活性顯著(zhù)（PR率22%,SD 42%）。有趣的是，p-Akt水平似乎是臨床獲益的早期生物標記：開(kāi)始治療60天內 p-Akt減少與臨床緩解相關(guān)。對惡性淋巴細胞的選擇性作用和對于預測緩解的有益生物標記激發(fā)了研究者探索這種藥物治療廣泛淋巴瘤的療效。

    【mTOR 抑制劑】

    體外和體內試驗結果證實(shí)了m-TOR抑制劑的抗惡性細胞增殖和免疫抑制活性，促進(jìn)了這些化合物治療血液學(xué)惡性腫瘤的評估。初始試驗是通過(guò)治療復發(fā)MCL患者進(jìn)行評估的，顯示出良好結果。這一結果促進(jìn)了新一代mTOR抑制劑（比如替西羅莫司，依維莫司，AP23573和CC779）治療其它NHL亞型的進(jìn)一步探索。

    【替西羅莫司&依維莫司】

    在一項II期研究中，靜脈注射單藥替西羅莫司劑量250 mg/周治療MCL患者，顯示ORR為38%,中位達到進(jìn)展的時(shí)間為6.5個(gè)月，雖然有嚴重的骨髓抑制（71%≥ 3級）。同一研究者還探索了同種情況下較低劑量（25 mg/周）的療效，結果顯示療效不變，但是不良反應增加。在另一項關(guān)于非套細胞NHL亞型的II期研究中，替西羅莫司（25 mg/周）顯示出治療惰性和侵襲性淋巴瘤的良好活性（FL的ORR為54%;DLBCL/轉化FL為28%）。在替西羅莫司（25 mg/周）中加入利妥昔單抗可進(jìn)一步改善緩解（ORR 59%）。

    這一鼓舞人心的結果推動(dòng)了替西羅莫司（劑量175 mg/周，共3周，隨后75mg/周）的III期研究。這一療法與研究者的選擇療法相比，替西羅莫司顯示出顯著(zhù)優(yōu)越的ORR（22 vs2%; HR 0.44; p = 0.0019），PFS（4.8 vs 1.9個(gè)月；p =0.06）和OS（12.8 vs9.7個(gè)月；p =0.35）改善。單藥依維莫司治療r/r侵襲性NHL和WM,顯示ORR為30%-70%.

    【JAK–STAT通路】

    JAK–STAT通路由JAK家族（JAK1–3, 酪氨酸激酶-2）和 STAT家族 （STAT1–6）信號轉導蛋白組成，能夠調節正常細胞周期，常在霍奇金淋巴瘤、 **型彌漫大B細胞淋巴瘤、原發(fā)性縱隔B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤以及多種非霍奇金淋巴瘤異常表達。某些抗凋亡蛋白如Bcl-Xl和 Bcl-2,為STAT家族的下游蛋白，這些蛋白參與了淋巴瘤的生長(cháng)。在霍奇金淋巴瘤和原發(fā)性縱隔B細胞淋巴瘤細胞株中，JAK2與JMJD2c基因相互作用，改變表觀(guān)基因組的表達，促進(jìn)myc基因的表達，從而促進(jìn)淋巴瘤的增殖。

    同時(shí)，淋巴瘤細胞中，JAK2蛋白還能與程序性死亡蛋白（PDL-1和2）共表達。而PDL表達增高也是原發(fā)性縱隔B細胞淋巴瘤常見(jiàn)遺傳學(xué)異常，這類(lèi)異常使淋巴瘤細胞逃避細胞毒性T細胞的免疫監視。STAT家族基因的多態(tài)性也將妨礙正常淋巴細胞成熟，其過(guò)表達也影響淋巴瘤的預后。如，免疫組化檢測發(fā)現，霍奇金淋巴瘤RS細胞的磷酸化STAT5陽(yáng)性的患者，其預后優(yōu)于STAT5陰性患者。在彌漫大B細胞淋巴瘤，尤其是非GCB型淋巴瘤中，即使是應用免疫治療，STAT3的表達也對預后呈陰性影響。這些結果表明，在淋巴惡惡性腫瘤中，急需研制針對JAK–STAT通路的靶向藥物，以消除其對預后的消極影響。

    Jak2抑制劑在淋巴瘤中的應用

    體外和體內研究證實(shí)，JAK–STAT抑制劑可導致淋巴瘤細胞死亡。 JAK2抑制劑能促進(jìn)細胞凋亡，抑制細胞增殖和炎癥因子、趨化因子和PD-L1 的表達，并抑制 BCl-2 合成。在一期臨床研究中，研究者應用JAK2-FLT3抑制劑SB1518對34名復發(fā)性霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤患者進(jìn)行治療，15名患者病情穩定。病情穩定的患者腫瘤體積縮小50%,標準差為4%——46%.34名患者中，3名患者達到部分緩解，藥物的耐受性也較好。這些令人興奮的結果，促使研究者將JAK2抑制劑進(jìn)一步應用于淋巴瘤的治療研究中。

    編譯自：Genetic and molecular targets in lymphoma: implications for prognosis and treatment. Future Oncol. 2015. 2