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    在我們展示影片時(shí)，當人們看到腫瘤病變如何演化，都驚訝地站了起來(lái)。這是一種認知上的改變。

    當 Mikala Egeblad 完成第一個(gè)活鼠體內腫瘤細胞的活動(dòng)影片時(shí)，她興奮不已。在那之前，她已經(jīng)對顯微切片上的樣本進(jìn)行了研究。不過(guò)在活的動(dòng)物體內觀(guān)察細胞則令人產(chǎn)生更為鮮活的感知。“就像你打開(kāi)顯微鏡觀(guān)察活的老鼠，相同的細胞突然間瘋狂地動(dòng)來(lái)動(dòng)去。”美國紐約冷泉港實(shí)驗室癌癥研究員 Egeblad 說(shuō)道，“它真的改變了我的想法。”

    越來(lái)越多的癌癥研究人員正在尋找機會(huì )觀(guān)察原生環(huán)境中的單個(gè)腫瘤細胞。在靜態(tài)組織培養研究中，研究人員不得不推斷腫瘤附近的癌細胞和其他細胞可能在做什么以及它們可能會(huì )如何相互作用。一種被稱(chēng)為***成像的方法能夠追蹤活的動(dòng)物體內的癌變，可以將這些互動(dòng)表現出來(lái)，并允許生物學(xué)家放大顯示導致疾病或抵抗治療的腫瘤中的少數危險細胞。

    這項技術(shù)出現的時(shí)間并不長(cháng)，實(shí)驗室仍在研究如何最好地分析生成的視頻數據。不過(guò)過(guò)去 10 年里***成像技術(shù)的不斷使用已經(jīng)幫助科學(xué)家拼湊出了關(guān)鍵的細胞和分子時(shí)間的時(shí)間軸，例如腫瘤細胞進(jìn)入血管的過(guò)程等。這樣的線(xiàn)索產(chǎn)生了關(guān)于癌癥如何生長(cháng)、傳播和抵抗治療的新假設。這些信息最終會(huì )使藥物開(kāi)發(fā)者了解為何無(wú)法治療一些癌細胞。

    成像技術(shù)很快引起了人們的注意。“在我們展示影片時(shí)，當人們看到腫瘤病變如何演化，都驚訝地站了起來(lái)。”荷蘭內梅亨大學(xué)的Peter Friedl 說(shuō)道，“這是一種認知上的改變。”

    深入觀(guān)測

    ***成像技術(shù)在20世紀90年代末被癌癥生物學(xué)家首次使用，包括使用強大的顯微鏡直接觀(guān)察活的麻醉老鼠的暴露組織。由于技術(shù)改進(jìn)令其可以進(jìn)一步窺測組織，現在可深達20個(gè)細胞處，并梳理出微弱的信號，更多的實(shí)驗室已經(jīng)采用了***成像技術(shù)。不斷增長(cháng)的分子標記庫令研究人員能夠可視化8種不同類(lèi)型的細胞與結構，包括血管中的各種免疫細胞和內皮細胞。“分子標記和顯微鏡技術(shù)是一個(gè)強大的組合。”南舊金山Genentech生物科技公司分管分子腫瘤領(lǐng)域的副總裁 Frederic de Sauvage 表示。

    這些因素共同構建了一個(gè)全面的癌癥圖景，展示了這種細胞遷移、擴散和交互的復雜生態(tài)系統。盡管癌癥研究人員早就明白，腫瘤中的細胞具有遺傳異質(zhì)性，但***成像技術(shù)揭示了單個(gè)細胞的行為也可以是不同的。例如，癌細胞能以單獨或者集體的形式生長(cháng)，這取決于腫瘤類(lèi)型及其環(huán)境。

    顯微鏡觀(guān)察到的一個(gè)神秘的細胞行為是巨噬細胞的活動(dòng)。巨噬細胞是一種免疫細胞，通常會(huì )吞沒(méi)病原體，去除死細胞并**免疫反應。巨噬細胞可以引起免疫細胞對抗癌癥，但更常見(jiàn)的情況是，它們會(huì )促進(jìn)腫瘤的生長(cháng)與擴散。

    ***成像研究表明，巨噬細胞與腫瘤細胞和內皮細胞一起共同形成了一個(gè)結構，可以像泵一樣使腫瘤細胞進(jìn)入血液，這是癌癥轉移的關(guān)鍵一步。愛(ài)因斯坦醫學(xué)院的 John Condeelis 所領(lǐng)導的研究團隊在研究嚙齒動(dòng)物時(shí)發(fā)現，當巨噬細胞接觸到乳腺腫瘤細胞時(shí)，腫瘤細胞變得更具侵入性，降解了血管周?chē)缓鞍踪|(zhì)的基質(zhì)，令內皮細胞之間產(chǎn)生擠壓。巨噬細胞導致內皮細胞彼此間失去聯(lián)系，血管壁張開(kāi)了一個(gè)孔，允許腫瘤細胞流出組織進(jìn)入血管。

    Condeelis 的團隊表明，這種“泵”在人類(lèi)乳腺癌中同樣存在。該團隊還確認了 3 個(gè)分子標記。在對 60 名乳腺癌患者的研究中，腫瘤中的“泵”密度較高的患者的其他器官更可能出現癌變。新成立的MetaStat公司已經(jīng)注冊了這種預測技術(shù)，并正在開(kāi)發(fā)一種測試，以預測乳腺癌患者癌變轉移的風(fēng)險。該公司希望在今年年底開(kāi)展臨床試驗。 Condeelis 的團隊也在致力于使用磁共振成像來(lái)確定“泵”的運作機制，避免使用患者的組織切片。

    其他人使用***成像追蹤人體內的癌癥藥物，并探索一些藥物治療失敗的原因。癌癥生物學(xué)家通常通過(guò)測量小鼠體內腫瘤增長(cháng)和大小的變化測試化療藥物的效果。***成像提供了一種更直接的方式，可以揭示腫瘤中的哪些細胞攝入了藥物以及它們是否會(huì )存活或死亡。

    Egeblad 及其團隊制作了阿霉素的影片，阿霉素是一種天然的熒光抗癌藥物，它可以滲透到小鼠乳腺腫瘤中。即使在腫瘤的小區域中，藥物進(jìn)入細胞以及細胞死亡的數量的可變性令研究人員感到驚訝。他們發(fā)現，一個(gè)重要因素是腫瘤中血管的“泄漏”。中期腫瘤比早期或者晚期腫瘤含有更多的多孔血管，因此對藥物更加敏感。 Egeblad 表示，提高血管滲透性的化合物可能會(huì )因此增強抗癌藥物的輸送。

    成像之后

    為了攝制活的老鼠體內的影片，研究人員最初僅限于單一成像。理想情況下，他們會(huì )看到同一個(gè)動(dòng)物體內在數天或數周內的腫瘤狀況，以追蹤其長(cháng)期變化。許多人正在采用一項技術(shù)，將一個(gè)玻璃蓋玻片植入老鼠皮膚中。這些方式能夠提供包括大腦、腹部和乳腺等區域的視圖，允許研究人員多次獲得同一只小鼠的相同區域的影像。在獲得影像后，小鼠會(huì )醒來(lái)，并繼續正常生存。

    利用這些窗口，荷蘭烏得勒支 Hubrech 研究所的 Jacco van Rheenen 帶領(lǐng)的團隊觀(guān)察到，在兩個(gè)星期的時(shí)間里，結直腸腫瘤細胞進(jìn)入了活小鼠的肝臟。在最初的幾天里，新的癌細胞在其肝臟的小區域內活動(dòng)，但是到第五天時(shí)，他們已經(jīng)停止遷移，并越來(lái)越密集。研究小組發(fā)現，腫瘤在小鼠體內傳播初期，抑制細胞遷移的一種分子治療能夠減少之后產(chǎn)生的轉移性肝腫瘤的數量。

    隨著(zhù)***成像技術(shù)的成熟，該領(lǐng)域的發(fā)展已經(jīng)超越了引人注目的影像制作階段，并開(kāi)始生成定量數據的詳細信息，例如細胞移動(dòng)的速度與方向。這些數據讓研究人員構建和完善了細胞行為的數學(xué)模型。 Friedl 稱(chēng)，例如，它們可以預測腫瘤細胞如何侵入組織。

    不過(guò)， Egeblad 表示，產(chǎn)生這種定量數據是困難且耗時(shí)的：分析影像的時(shí)間是制作影像時(shí)間的15倍。一些人注意到，用于數據影像分析的軟件的作用是有限的，因此許多實(shí)驗室都正在編寫(xiě)自己的程序。

    ***成像持續面臨著(zhù)技術(shù)上的挑戰。De Sauvage 稱(chēng)，該技術(shù)僅能訪(fǎng)問(wèn)近表面的組織，這使得它只適用于幾個(gè)腫瘤類(lèi)型。將***成像與分子生物的傳統工具整合起來(lái)也很困難，這些工具包括研究人員用于觀(guān)察細胞信號通路何時(shí)何地打開(kāi)的熒光生物傳感器。Van Rheenen 稱(chēng)，許多傳感器適用于體外，研究人員操縱細胞從而放大信號的變化，但對于體內更微妙的變化卻不夠敏感。冷泉港癌癥遺傳學(xué)家 Scott Powers 表示，這種信息可能會(huì )提供分子逃跑路線(xiàn)的信息，允許一些腫瘤細胞逃避抗癌藥物的影響。“它有助于了解細胞內的生化反應。”

    目前， Egeblad 在其成像工作中正在試圖整合生化和遺傳工具。她很快就會(huì )推出一個(gè)新項目，追蹤小鼠乳腺腫瘤在幾周的生長(cháng)過(guò)程中不同子集的細胞的演變過(guò)程。在實(shí)驗結束時(shí)，她的團隊將移除腫瘤，并對單個(gè)細胞進(jìn)行基因測序。其目的是將腫瘤不同區域的基因特征與細胞行為聯(lián)系起來(lái)。其團隊還計劃制作關(guān)于腫瘤生長(cháng)時(shí)主要癌癥基因的活動(dòng)。

    對于 Egeblad 來(lái)說(shuō)，新項目令她想起了最初吸引她研究***成像的問(wèn)題：腫瘤的不同組件及其環(huán)境如何共同生長(cháng)？ Powers 稱(chēng)，與 Egeblad 共同工作，以及看到她制作的影像，幫助他了解了腫瘤環(huán)境，不僅僅是其基因，如何影像癌癥。“它怎么會(huì )沒(méi)有影響呢？人們正在記錄著(zhù)以前沒(méi)有記錄過(guò)的事情。” Powers 說(shuō)。