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    核苷（酸）類(lèi)似物是治療慢乙肝的里程碑式的藥物，這類(lèi)藥物可以有效抑制病毒**，減少肝細胞炎癥壞死，進(jìn)而減少肝硬化、肝癌這類(lèi)終末期事件的發(fā)生。但這類(lèi)藥物的缺點(diǎn)就是有一部分病人會(huì )出現耐藥，而一旦耐藥出現后這個(gè)藥就無(wú)效了；而無(wú)效的結果是肝病可能再次發(fā)作。因此，在慢乙肝治療中，耐藥是個(gè)非常大的問(wèn)題，不但病人非常關(guān)注，也是醫生們十分關(guān)注的話(huà)題。
 

    慢性乙型肝炎耐藥的發(fā)生主要是選擇性耐藥。乙肝病毒的**是非常活躍的，每毫升血液里可以達到109，甚至1010的水平，這么大量的病毒**應該說(shuō)每一個(gè)突變位點(diǎn)的病毒株都可能存在。在抗病毒過(guò)程中，敏感的病毒株被抑制住了，而慢慢地，不那么敏感的耐藥株就被篩選出來(lái)了。所以，乙肝耐藥是一個(gè)選擇性耐藥的過(guò)程，需要一段時(shí)間來(lái)篩選。

    目前，在我國上市的核苷類(lèi)似物有：拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定四個(gè)藥。其中，拉米夫定最早上市，所以很多病人應用它而受益，但同時(shí)這個(gè)藥的耐藥發(fā)生率也最高。大規模的臨床試驗產(chǎn)生過(guò)相關(guān)的數據：拉米夫定一年的耐藥發(fā)生率為20%多，兩年大概為40%，三年50%，四年時(shí)約為70%；阿德福韋相對要低一些，一年的時(shí)候很少，兩年為3%-5%，而五年的時(shí)候30%左右的病人會(huì )耐藥；目前，替比夫定沒(méi)有三年的數據，兩年的耐藥率大概為20%左右；相比而言，恩替卡韋是耐藥率最低的一個(gè)藥，就目前來(lái)看，五-六年的長(cháng)期治療后，耐藥率也是低于2%。

    如何預測耐藥？

    目前，這幾類(lèi)核苷（酸）類(lèi)似物都有相對固定的變異位點(diǎn)，耐藥基因檢測是通過(guò)檢測這些耐藥位點(diǎn)來(lái)評判耐藥的發(fā)生情況。當病人還沒(méi)有出現明顯的病毒反彈，耐藥基因檢測可以早期就發(fā)現耐藥株的存在。不用等到病毒學(xué)突破，就可以更早進(jìn)行干預，及時(shí)挽救治療，目的是減少肝炎的發(fā)生。此外，耐藥基因檢測有助于選擇耐藥后的處理方案。例如，拉米夫定有好幾個(gè)耐藥位點(diǎn)，通過(guò)檢測可以發(fā)現是哪個(gè)位點(diǎn)耐藥，從而選擇合適的后續治療方案。所以，我們建議患者，如果出現病毒學(xué)突破之后，有條件的話(huà)應該做一下耐藥位點(diǎn)的檢測。大部分醫院的耐藥基因檢測是在出現病毒學(xué)突破之后才做的，比如乙肝病毒從陰性變?yōu)殛?yáng)性后。因為，病毒量太低的時(shí)候，檢測不到。所以，這個(gè)項目并不是臨床上的常規檢查項目。

    針對病毒量的檢測，我們采取的是這樣的方法：在慢乙肝治療過(guò)程中，病毒量在103以上時(shí)，可以用國產(chǎn)試劑檢測；當治療一段時(shí)間后，國產(chǎn)試劑檢查不到，可以應用更敏感的進(jìn)口試劑檢測，如果病毒量很低，進(jìn)口試劑也檢測不到的話(huà)，我們就放心了；但如果國產(chǎn)試劑檢測不到，而進(jìn)口試劑檢測的病毒量一直在700、800左右持續，說(shuō)明病人的耐藥風(fēng)險也大大增加。

    我們還有一些預測的方法，如個(gè)體化治療：當病人治療半年后，看病人的治療反應，從而幫助判斷患者后續耐藥的概率。例如，當一個(gè)病人應用拉米夫定或替比夫定半年后，如果病毒量被壓得很低，甚至檢測不到，那么兩年后耐藥的風(fēng)險也是很低的。

    此外，應用拉米夫定后再換用恩替卡韋后，耐藥發(fā)生率會(huì )增加，這就是可能存在針對拉米夫定預存耐藥。這也是臨床上的檢查之一，在治療過(guò)程中，需要更換藥物的病人可以做相應耐藥檢查。

    核苷（酸）類(lèi)似物耐藥后，如何處理？

    在乙肝治療過(guò)程中，抗病毒是最重要的，從長(cháng)期治療的角度來(lái)看，強效低耐藥的藥物是優(yōu)先選擇。

    恩替卡韋需要病毒突破三個(gè)位點(diǎn)后才能發(fā)生耐藥，而拉米夫定、阿德福韋只需要病毒突破一個(gè)位點(diǎn)就可以耐藥了。而一個(gè)位點(diǎn)耐藥會(huì )更容易，而三個(gè)位點(diǎn)的耐藥變異就相對困難。

    拉米夫定一旦出現耐藥后就需要處理。然而，拉米夫定出現耐藥后換用恩替卡韋的治療反應并不好。因為有交叉耐藥，拉米夫定出現耐藥后，恩替卡韋的耐藥風(fēng)險會(huì )大大增加。有數據表明，拉米夫定耐藥后的病人換用恩替卡韋并加量使用，五年耐藥率是50%，也就是說(shuō)會(huì )有一半的病人出現恩替卡韋耐藥。

    目前，針對拉米夫定耐藥，國內外指南的首選建議是換用替諾福韋。但是目前國內沒(méi)有替諾福韋，所以在拉米夫定的基礎上加上阿德福韋聯(lián)合治療，這時(shí)大部分病人可以解決問(wèn)題。然而，仍然有少部分的病人效果并不好，因為阿德福韋的抗病毒作用較弱，有些病人的HBV-DNA遲遲不能轉陰，一旦轉氨酶升高、肝炎發(fā)作就比較麻煩。

    替比夫定的耐藥和拉米夫定的處理差不多，因為替比夫定的耐藥位點(diǎn)204I和拉米夫定是共同的，所以，耐藥之后基本上也是加阿德福韋這個(gè)方案。國外的指南推薦的是替諾福韋，但沒(méi)有替諾福韋的情況下，也可以換用和拉米夫定耐藥后類(lèi)似的方案。

    而阿德福韋耐藥后，可以加上拉米夫定；或者加上替比夫定；患者換用恩替卡韋也是可以的，因為都沒(méi)有交叉耐藥；但聯(lián)合拉米夫定或替比夫定是最好的。

    理論上，核苷（酸）類(lèi)似物耐藥后可以選擇干擾素治療，但還是要根據病人的具體情況區別對待。如果病人的轉氨酶也出現升高了，干擾素治療就是很好的機會(huì )；但如果轉氨酶升高10倍以上，并且患者出現黃疸，這時(shí)就不建議干擾素治療了。所以，核苷類(lèi)似物耐藥后能否換用干擾素還需要具體分析，目前臨床證據并不是很多，也是在探索過(guò)程之中。

    如何減少耐藥的發(fā)生？

    一適應癥的選擇，要選擇處于免疫活化期的慢乙肝病人，而非攜帶者。因為免疫耐受的人發(fā)生耐藥的幾率很高，而處于免疫活化期的患者本身機體免疫在和病毒斗爭，再加上藥物就可以雙管齊下，這樣發(fā)生耐藥的風(fēng)險也會(huì )降低。

    二藥物的選擇，即首先選擇強效低耐藥的藥物，可以降低長(cháng)期治療耐藥的發(fā)生。

    三適當應用聯(lián)合治療。初始聯(lián)合治療一直存在爭議，指南也沒(méi)有明確推薦。但是，對于肝硬化且高病毒載量的病人，可以建議初始聯(lián)合治療，主要是拉米夫定和阿德福韋的初始聯(lián)合治療。但這兩個(gè)藥聯(lián)合是否就比單用恩替卡韋效果好，目前沒(méi)有太多的資料。此外，國產(chǎn)拉米夫定和阿德福韋聯(lián)用的價(jià)錢(qián)還是比單用恩替卡韋便宜。所以，從經(jīng)濟等方面考慮，聯(lián)合治療也是一個(gè)降低耐藥發(fā)生概率的方法。

    四耐藥監測、隨訪(fǎng)，從而實(shí)施優(yōu)化治療、個(gè)體化治療（也是路線(xiàn)圖的概念）。使用核苷類(lèi)似物以后，如果沒(méi)有選擇強效低耐藥的藥物，就一定要隨訪(fǎng)監測。一般以半年作為評價(jià)點(diǎn)，如果效果好，就繼續使用；如果不好，就要趕緊進(jìn)行調整。這是降低耐藥發(fā)生的一個(gè)重要的手段。

    因此，控制、降低耐藥是在初始選擇的時(shí)候就要考慮選擇方案，監測過(guò)程中及時(shí)發(fā)現耐藥并挽救治療，從而減少耐藥的發(fā)生、降低肝炎的活動(dòng)風(fēng)險。

    總結

    首先，強調抗病毒治療是關(guān)鍵。雖然耐藥會(huì )影響抗病毒的效率，會(huì )使抗病毒的效果打折扣，但耐藥并不可怕。其次，在抗病毒治療前，的確要考慮耐藥的發(fā)生。因為一旦出現耐藥就會(huì )出現疾病的進(jìn)展，盡管是概率問(wèn)題，但如果攤上了就是大事。所以，最好優(yōu)先選擇強效低耐藥的藥物。再次，密切隨訪(fǎng)，定期監測，及時(shí)發(fā)現耐藥的跡象以便及時(shí)調整治療方案。