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    中國科學(xué)家領(lǐng)銜的銀屑病研究獲新突破“罕見(jiàn)突變”影響或有限——最新研究成果于《自然·遺傳學(xué)》雜志發(fā)表
 

    目前，主流假說(shuō)普遍認為在人群中頻率較低的罕見(jiàn)突變與復雜性遺傳疾病的發(fā)生有著(zhù)莫大關(guān)系，但是此假說(shuō)卻沒(méi)能在來(lái)自安徽醫科大學(xué)、深圳華大基因研究院等單位的研究人員進(jìn)行的21,309名中國銀屑病患者和對照的目標區域基因測序研究中得到驗證。這意味著(zhù)罕見(jiàn)突變對銀屑病的影響可能很有限。最新研究成果已發(fā)表于最新一期的《自然·遺傳學(xué)》雜志上。

    銀屑病是一種常見(jiàn)的慢性炎癥性皮膚病，累及人群較廣，目前尚缺乏長(cháng)期有效的治療方法。銀屑病可以在任何年齡段發(fā)病，尤以15～35歲年齡段為甚。其發(fā)病機制也比較復雜，雖然近年來(lái)全基因組關(guān)聯(lián)分析發(fā)現了大量與銀屑病關(guān)聯(lián)的常見(jiàn)突變（>5%的等位基因頻率），但只能解釋部分遺傳因素。除了與遺傳因素有關(guān)外，環(huán)境，神經(jīng)壓力，藥物，抽煙、飲酒等不良生活習慣等都可能誘發(fā)銀屑病。

    來(lái)自安徽醫科大學(xué)和華大基因的科研人員首先對781位銀屑病患者以及676位健康對照者的樣本進(jìn)行了外顯子測序，旨在發(fā)現更多遺傳因素的證據。數據分析檢測到518,308個(gè)單核苷酸變異（SNVs），其中，20.62%的SNVs是非同義突變，68.13%是罕見(jiàn)突變（<1%的等位基因頻率）。考慮到外顯子研究階段樣本量有限，研究者們在第二階段又進(jìn)一步對9,946位銀屑病患者和9,906位健康對照者的樣本進(jìn)行了靶向測序研究。他們共分析了1,326個(gè)靶向基因，包括622個(gè)與免疫調節相關(guān)的基因，并發(fā)現了82,387個(gè)非同義突變的SNVs，其中罕見(jiàn)突變所比例高達97.07%。

    經(jīng)進(jìn)一步分析后，科研人員在IL23R和**B2這2個(gè)基因上檢測到與全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）信號***的低頻（1%-5%的等位基因頻率）錯義突變關(guān)聯(lián)信號；在LCE3D，ERAP1，C**14和ZNF816A這幾個(gè)基因中，檢測到5個(gè)可能是致病突變的常見(jiàn)錯義突變與銀屑病的發(fā)生顯著(zhù)關(guān)聯(lián)。此外，研究者們還認為在FUT2和TARBP1這2個(gè)基因上發(fā)現的罕見(jiàn)錯義突變可能也與銀屑病的發(fā)生有關(guān)，但其關(guān)聯(lián)沒(méi)有達到全基因組顯著(zhù)水平。在以基因為單位的檢驗（gene-basedtest）中，也沒(méi)有發(fā)現罕見(jiàn)突變在對照和患者中的分布有明顯差異。此結果顯示，目標區域編碼區的低頻和罕見(jiàn)非同義突變突變對銀屑病的發(fā)生可能影響有限。

    此外，科研人員還對歐洲銀屑病患者和中國銀屑病患者之間的遺傳異質(zhì)性進(jìn)行了分析。結果發(fā)現，中國和歐洲患者的基因中均發(fā)生了特異性的變異，其中位于**B2基因上的錯義突變（rs72474224）為中國患者所特有，而位于IL23R基因上的錯義突變（rs11209026）是歐洲患者所特有的。另外，位于C**14基因上的一個(gè)常見(jiàn)錯義突變（rs11652075）則在兩個(gè)地區患者中表現出一致性。

    華大基應該項目負責人金鑫指出：“大規模靶向測序使我們可以對目標區域的所有突變進(jìn)行全方位分析。雖然我們沒(méi)有發(fā)現與銀屑病有密切關(guān)系的罕見(jiàn)編碼區突變，但是研究所得的數據將有助于我們完善一些已知的（GWAS）信號以及對候選致病突變的進(jìn)一步鑒定。接下來(lái)，我們仍需要在銀屑病中驗證此特征是否也存在于目標區域之外的其它區域，罕見(jiàn)突變對除銀屑病之外的其它疾病的貢獻也有待進(jìn)一步研究。”