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    據報道，國際著(zhù)名肝臟疾病雜志Hepatology（最新影響因子11.665）在線(xiàn)發(fā)布一篇研究論文：來(lái)自第四軍醫大學(xué)和華中科技大學(xué)的研究人員在新研究中證實(shí)，叉頭框蛋白Q1（forkheadboxQ1，FoxQ1）通過(guò)反式激活ZEB2和VersicanV1表達促進(jìn)了肝癌轉移。。
 

    第四軍醫大學(xué)的吳開(kāi)春（KaichunWu）教授和夏麗敏（LiminXia）博士是這篇論文的共同通訊作者。吳開(kāi)春教授長(cháng)期從事胃腸疾病的基礎和臨床研究，在胃腸免疫學(xué)和腫瘤免疫學(xué)方面，尤其是胃癌化學(xué)預防、血管生成和炎癥性腸病的研究中取得突出成績(jì)。

    肝癌的發(fā)生原因有很多，包含細胞染色體之突變、腫瘤抑制基因失常或致癌基因的高度活化，進(jìn)而導致基因失去調控，促使細胞增傷。肝癌一旦轉移則預后奇差。因此不止肝癌的成因機制備受重視，在肝癌轉移過(guò)程中所牽涉的機制，也一直是致力于癌癥研究者極力想要解開(kāi)的謎題。

    Forkhead家族是一個(gè)龐大而功能廣泛的轉錄因子家族。FoxQ1為該家族中研究最早的因子之一，盡管在多種組織中發(fā)現其廣泛表達，但目前比較明確的功能是調控毛發(fā)分化，在體外也可見(jiàn)FoxQ1抑制平滑肌分化基因。近年來(lái)的一些文獻報道發(fā)現FoxQ1mRNA在大腸癌、肺癌等癌細胞系中表現異常，表明FoxQ1在一些癌癥發(fā)展過(guò)程中扮演著(zhù)重要的角色。然而，目前尚不清楚其在肝癌進(jìn)程中的作用。

    在這篇文章中，研究人員揭示了FoxQ1的一個(gè)新功能：其通過(guò)改變腫瘤微環(huán)境促進(jìn)了肝癌轉移。研究人員在包含1002名肝癌患者的兩個(gè)獨立組群中證實(shí)，FoxQ1表達是癌癥復發(fā)和生存的一個(gè)獨立的重要風(fēng)險因子。FoxQ1可通過(guò)直接結合ZEB2啟動(dòng)子反式激活ZEB2表達來(lái)誘導上皮間質(zhì)轉化（EMT）。抑制ZEB2可以削弱FoxQ1的促肝癌轉移效應，而上調ZEB2則能逆轉FoxQ1抑制所導致的癌轉移下降。

    此外，研究人員采用序列缺失、定點(diǎn)突變和染色質(zhì)免疫沉淀分析等方法證實(shí)，VersicanV1是FoxQ1的一個(gè)直接轉錄靶點(diǎn)，其促進(jìn)了肝癌轉移及吸引巨噬細胞。FoxQ1誘導VersicanV1表達促進(jìn)了肝癌細胞分泌CCL2。趨化實(shí)驗結果表明FoxQ1過(guò)表達肝癌細胞的培養基可以提高巨噬細胞的遷移活性。抑制VersicanV1和CCL2表達可顯著(zhù)抑制FoxQ1介導的巨噬細胞遷移。

    在動(dòng)物研究中，研究人員證實(shí)肝癌細胞中FoxQ1上調促進(jìn)了肝癌轉移和瘤內腫瘤相關(guān)巨噬性細胞（tumorassociatedmacrophage，TAM）的浸潤，而抑制VersicanV1則可減少FoxQ1介導的肝癌轉移和瘤內TAM浸潤。當他們采用氯膦酸脂質(zhì)體耗盡巨噬細胞時(shí)，證實(shí)其顯著(zhù)地降低了FoxQ1促進(jìn)的肝癌轉移。
在人類(lèi)肝癌組織中研究人員證實(shí)FoxQ1的表達與ZEB2和VersicanV1表達，以及瘤內ATM浸潤呈正相關(guān)。陽(yáng)性共表達FoxQ1和ZEB2、FoxQ1和VersicanV1、或FoxQ1與瘤內TAMs的患者起預后較差。

    這些研究結果表明，FoxQ1是通過(guò)反式激活ZEB2和VersicanV1表達，誘導上皮間質(zhì)轉化并招募巨噬細胞浸潤，從而促進(jìn)了肝癌轉移。