大規模測序研究,解謎癌癥基因組
大規模癌癥基因組測序計劃正在逐漸為大眾所熟知，此項目的一個(gè)好處就是它們正準備著(zhù)讓我們洞察癌癥基因組的短暫改變，從而進(jìn)一步去了解這些這些變化是如何對腫瘤的開(kāi)始和發(fā)展產(chǎn)生效用的。
為了更好地了解前列腺癌的基因組構成以及進(jìn)化，Levi Garraway、Francesca Demichelis和同事對57個(gè)前列腺腫瘤進(jìn)行了全基因組測序，并與正常組織進(jìn)行了匹配，他們利用計算機建模分析了基因組重組是如何出現的。
作者發(fā)現，這些樣品中的基因組重組通常發(fā)生在一個(gè)事件“鏈條”的背景下，并且對于這一鏈條的系統分析表明，其中的大多數導致了DNA刪除，以及涉及刪除盡頭或新伙伴（而不是互相彼此）的融合斷點(diǎn)。腫瘤數據被拿來(lái)與一個(gè)概率模型——鄰近的成對DNA斷點(diǎn)會(huì )彼此獨立地出現——進(jìn)行了比較；這一分析揭示了兩者之間的一個(gè)偏差，表明這些重組可能是相互依賴(lài)的。為了更進(jìn)一步了解鏈條是如何形成的，作者創(chuàng )造了一種算法，名為“鏈條發(fā)現者”，而這揭示了在相同的腫瘤中經(jīng)常出現幾種鏈條（63%的腫瘤具有兩個(gè)或更多鏈條），并且鏈條具有可變數量的重排，從3個(gè)到40多個(gè)不等。這種復雜的重組現象被稱(chēng)為“chromoplexy”（源自希臘語(yǔ)pleko，意為“編織”）。
考慮到前列腺腫瘤的特殊子集，作者發(fā)現了chromoplexy中的差異。與ETS腫瘤相比，包含有ETS家族轉錄因子的致癌混合的腫瘤具有更多的染色體之間重組，以及包括超過(guò)1個(gè)染色體的單一事件；考慮到在雄激素受體（AR）調節的轉錄中表現出的ETS混合的出現，作者假設chromoplexy在這個(gè)背景下可能會(huì )與轉錄過(guò)程耦合。有趣的是，在ETS腫瘤中看到的重組模式更使人聯(lián)想起chromoth**sis，并可能在被公認的腫瘤抑制基因編碼染色質(zhì)域螺旋酶DNA捆綁蛋白1（CHD1）損失后緊跟著(zhù)出現。
總的來(lái)說(shuō)，chromoplexy頻繁導致同時(shí)發(fā)生的刪除或普通癌癥基因的重組，并且為了對其有更進(jìn)一步的了解，作者調查了每個(gè)改變的無(wú)性系狀態(tài)。幾種常見(jiàn)的刪除————包括NK3同源1（NKX3-1）以及生產(chǎn)ETS融合TMPRSS2–ERG的刪除——是無(wú)性系的，而其他的，例如PTEN的刪除，則是亞無(wú)性系的。在此基礎上，作者提出一個(gè)與這些以及其他常見(jiàn)病變有關(guān)的典型前列腺腫瘤的發(fā)育有關(guān)的“統一路徑”。有趣的是，在無(wú)性系以及亞無(wú)性系中都存在重組鏈條，這意味著(zhù)多輪的chromoplexy可能會(huì )發(fā)生，從而導致作者提出這些腫瘤的進(jìn)化是不時(shí)被打斷的。
這些數據為我們繪制了一幅基因組結構和前列腺腫瘤歷史的清晰畫(huà)卷，并為致癌事件的年代表提供了線(xiàn)索，并無(wú)意將對進(jìn)一步的醫學(xué)研究和實(shí)驗室研究提供有效的思路與幫助。
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