您所在的位置:首頁(yè) > 腫瘤科醫學(xué)進(jìn)展 > Cell:扼住腫瘤生長(cháng)的咽喉
當腫瘤生長(cháng)之時(shí),在它們的中央處會(huì )出現供氧短缺的情況。因此腫瘤必須觸動(dòng)特異的遺傳開(kāi)關(guān),才能在這樣的環(huán)境下生存。
當前一系列的經(jīng)費資助性研究都只是停留在基礎科學(xué)層面上,而一篇刊登在《細胞》(Cell)雜志上的論文則指向了臨床應用。來(lái)自霍華德·休斯醫學(xué)研究所的科學(xué)家意外發(fā)現了對低氧環(huán)境中的腫瘤生存至關(guān)重要的、一個(gè)可用藥物控制的靶點(diǎn)。研究人員表示,以一個(gè)基礎生物學(xué)問(wèn)題為起始的研究現在被證實(shí)與患者相關(guān)的角度來(lái)說(shuō),這是一個(gè)很好的案例。
在這項研究中,科學(xué)家調查了一種稱(chēng)作為 Mediator 的蛋白質(zhì)復合物控制基因表達的機制。
研究人員表示,這是一個(gè)古老的蛋白質(zhì)復合物,保守存在于從酵母到人類(lèi)的所有真核生物中。但科學(xué)家們對于 Mediator 的作用機制卻不是很清楚。
研究人員將焦點(diǎn)放在了 Mediator 中一個(gè)稱(chēng)作為 CDK8 的酶上:這種酶的功能是什么?他們在癌細胞中耗盡 CDK8 ,隨后在有或無(wú)低糖、DNA損傷,當然還有低氧等這些應激源的情況下,培養了這些細胞。沒(méi)有 CDK8 ,細胞無(wú)法激活可以幫助它們在低氧條件下生存的基因表達程序。
果不其然,研究結果表明,低氧條件下 CDK8 在控制基因表達中發(fā)揮了重要的作用。數百種基因表達上調,使得細胞能夠適應這些環(huán)境,但沒(méi)有了 CDK8 則不能做到這樣。
本身,這是一個(gè)相當重要的基礎生物學(xué)發(fā)現。Espinosa聯(lián)合癌癥研究小組繼續開(kāi)展了下一步的研究:
研究人員已經(jīng)知道轉錄因子HIF1A是細胞響應低氧的一個(gè)主控因子。當氧氣下降時(shí),它上調了存活基因。眾所周知,HIF1A是腫瘤形成的一個(gè)重要因子,但是作為一個(gè)轉錄因子,它很難用藥物靶向。
研究小組想知道, CDK8 和HIF1A是否有可能協(xié)同作用,調控了低氧條件下的遺傳響應。現在你知道了是怎么一回事:原來(lái)HIF1A必須通過(guò) CDK8 發(fā)揮作用,幫助腫瘤響應低氧環(huán)境。盡管很難用藥物來(lái)靶向轉錄因子HIF1A,但一種稱(chēng)為激酶抑制劑的藥物就是用于專(zhuān)門(mén)靶向與 CDK8 功能相似的酶的。
研究人員指出,一開(kāi)始,這是一個(gè)非常基礎的問(wèn)題:細胞是如何利用 Mediator 復合物來(lái)開(kāi)啟和關(guān)閉基因的?現在我們發(fā)現相同的這一系統對于腫瘤缺氧至關(guān)重要。我們從 CDK8 的角度切入,正好落到了已知的癌基因HIF1A上,在回到 CDK8 ,現在這具有非常現實(shí)的臨床潛力。
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