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    樹(shù)突狀細胞（dendritic cell，DC）由Steinman和Cohn于1973年首次發(fā)現，并使用“樹(shù)突狀”來(lái)描繪鼠脾內一群黏附細胞的形態(tài)特征。樹(shù)突狀細胞（DC）是識別內外抗原、調節免疫功能的關(guān)鍵因素，在機體免疫系統中處于中心地位，同時(shí)還在機體抗腫瘤免疫中發(fā)揮著(zhù)重要作用。本文就樹(shù)突狀細胞（DC）在肝癌治療中的臨床應用現狀作扼要綜述。

    1  樹(shù)突狀細胞（DC）基礎研究現狀

    1.1  樹(shù)突狀細胞（DC）的分離、純化、培養、擴增及鑒定
    樹(shù)突狀細胞（DC）能直接活化CD4+、CD8+ T淋巴細胞，產(chǎn)生抗原特異性體液及細胞免疫應答反應，是體內惟一能活化初始T細胞的抗原遞呈細胞（本文所述樹(shù)突狀細胞（DC）專(zhuān)指與T細胞相關(guān)的狹義樹(shù)突狀細胞（DC））。體內樹(shù)突狀細胞（DC）分布廣、數量少，為痕量細胞群，僅占人外周血單個(gè)核細胞總數的0.5%～1.0%，且難以分離和純化。樹(shù)突狀細胞（DC）的分離、培養、擴增及鑒定一直是臨床進(jìn)行免疫生物治療需要解決的課題。

    1.2  樹(shù)突狀細胞（DC）與腫瘤免疫
    樹(shù)突狀細胞（DC）具有非特異性免疫效應功能，可殺傷多種新鮮分離或培養的腫瘤細胞。樹(shù)突狀細胞（DC）的抗原遞呈是T、B細胞作用的先決條件，借助樹(shù)突狀細胞（DC）高表達的主要組織相容性復合體Ⅰ、Ⅱ類(lèi)分子所遞呈的腫瘤抗原肽，聯(lián)合B7-1、B7-2、CD40分子共同作用，充分激活T細胞。初始型T細胞接受樹(shù)突狀細胞（DC）遞呈的抗原后活化并增殖，促進(jìn)其在腫瘤部位聚集以執行免疫功能。
    近年，圍繞樹(shù)突狀細胞（DC）建立的旨在增強機體抗腫瘤特異性免疫力的諸多措施已成為腫瘤生物治療的新前沿。這類(lèi)措施均以增強樹(shù)突狀細胞（DC）對腫瘤抗原的識別、遞呈能力為核心。包括：
    （1）體外用腫瘤抗原多肽，腫瘤細胞蛋白提取物、裂解物，凋亡腫瘤細胞，已致敏樹(shù)突狀細胞（DC）的分泌物負載樹(shù)突狀細胞（DC），可顯著(zhù)誘導機體產(chǎn)生特異性細胞毒性T淋巴細胞（cytotoxicity T lymphocyte，CTL）、保護性免疫效應，并且已用于治療荷瘤模型鼠。
    （2）基因轉染：將腫瘤抗原基因導入樹(shù)突狀細胞（DC），使樹(shù)突狀細胞（DC）自身表達腫瘤相關(guān)抗原，可延長(cháng)免疫刺激作用時(shí)間，同時(shí)有利于抗原進(jìn)入Ⅰ類(lèi)抗原遞呈途徑，誘發(fā)CTL反應，該基因工程瘤苗制備方案頗具前景。
    （3）腫瘤mRNA：研究提示肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）mRNA可替代HCC抗原刺激樹(shù)突狀細胞（DC），誘發(fā)HCC的特異性免疫。目前，借助核酸擴增技術(shù)從少量的腫瘤組織中即可獲取足量mRNA，再借助差異篩選等技術(shù)獲取腫瘤中特異性mRNA用于負載、激活樹(shù)突狀細胞（DC）。
    （4）細胞融合：腫瘤細胞與樹(shù)突狀細胞（DC）融合后可使腫瘤抗原表達在融合細胞上，共刺激因子作用后可直接活化初始型T細胞參與抗腫瘤效應。張浩等使用小鼠骨髓樹(shù)突狀細胞（DC）與H22肝癌細胞體外融合制備的瘤苗，能抵抗H22小鼠肝癌細胞的攻擊并誘導較強的CTL活性，能顯著(zhù)促進(jìn)腫瘤組織中TNF-α、干擾素-γ表達及延長(cháng)荷瘤小鼠生存期。

    2  臨床研究近況

    隨著(zhù)樹(shù)突狀細胞（DC）分離、體外擴增、培養技術(shù)的成熟完善，它在感染性疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤防止及移植排斥反應調控等領(lǐng)域的研究蔚然興起。特別因其在增強機體特異性抗腫瘤免疫能力的重要作用而成為腫瘤生物治療的研究重點(diǎn)。

    近年，國內外開(kāi)展了眾多應用樹(shù)突狀細胞（DC）治療HCC的研究。Ladhams等用自體腫瘤細胞負載樹(shù)突狀細胞（DC）治療不能切除的HCC取得明顯效果。Lee等用破裂的HCC細胞產(chǎn)物負載樹(shù)突狀細胞（DC）治療晚期HCC患者，Ⅰ期臨床試驗效果良好。Chi等發(fā)現常規放療結合瘤內注射過(guò)繼免疫樹(shù)突狀細胞（DC）治療難治性HCC，呈現出良好的應用前景。Kuang等將甲醛固定的自體HCC細胞負載樹(shù)突狀細胞（DC）后用于預防術(shù)后復發(fā)的Ⅱ期隨機臨床試驗，其效果較對照組顯著(zhù)。

    近年，用AFP基因轉染樹(shù)突狀細胞（DC）制備AFP-樹(shù)突狀細胞（DC）腫瘤疫苗，成功誘導出AFP特異性CTL，對表達AFP的癌細胞呈現出特異性的殺傷。但正常機體內AFP也有低表達，有引發(fā)自身免疫性疾病的可能。應用AFP負載樹(shù)突狀細胞（DC）的臨床Ⅰ、Ⅱ期HCC治療試驗已于2006年在美國匹茲堡完成，效果良好。最近，一項應用人類(lèi)白細胞抗原-A24+限制性T細胞表位誘導針對AFP特異性CTL的試驗表明，新證實(shí)的AFP抗原表位可作為HCC免疫治療的高效靶點(diǎn)，為應用樹(shù)突狀細胞（DC）進(jìn)行免疫治療HCC提供了新靶標。

    另外，HCC患者M(jìn)AGE-A基因族總的異常表達率高達86%，以MAGE-1、3修飾的基因工程樹(shù)突狀細胞（DC）在體外誘導出對人HCC細胞株很強的細胞毒作用，可作為腫瘤疫苗用于治療HCC。葉勝龍等以MAGE-1、IL-12、fms樣酪氨酸激酶受體3配體、IL-18等基因修飾樹(shù)突狀細胞（DC）并體外誘導出較強的對HCC細胞特異性殺傷，提示其可望作為一種新型瘤苗在HCC防止中應用。Nakamoto等將自體外周血獲得的樹(shù)突狀細胞（DC）體外擴增后行導管肝動(dòng)脈栓塞術(shù)回輸，結果發(fā)現樹(shù)突狀細胞（DC）在瘤周及瘤體內部存在達17 d之久，并伴單核及淋巴細胞的浸潤，臨床并未見(jiàn)任何血清學(xué)及自身免疫不良反應的依據，充分證實(shí)樹(shù)突狀細胞（DC）回輸方案的安全、高效，展現出良好的應用前景。Evdokimova等發(fā)現健康人體內AFP特異性CD4+ T細胞反應率較低且為T(mén)h1型淋巴細胞，該類(lèi)細胞在HCC中含量很低。為更好激活此類(lèi)細胞，他們選擇AFP蛋白與AdVh-AFP工程樹(shù)突狀細胞（DC）進(jìn)行，結果證實(shí)AdVh-AFP工程樹(shù)突狀細胞（DC）較普通抗原遞呈細胞甚至可溶性AFP負載過(guò)的樹(shù)突狀細胞（DC）的抗原遞呈能力更強，為臨床治療提供了很好的研究方向。

    國內近年圍繞樹(shù)突狀細胞（DC）開(kāi)展的基礎性研究亦很多。張毅等發(fā)現HCC中存在較高比例的P120ctn異常表達，且與HCC的浸潤和轉移關(guān)系密切。這提示可將P120ctn負載體外擴增的樹(shù)突狀細胞（DC）并回輸對肝癌進(jìn)行治療。謝斌等證實(shí)了c-met、E-鈣黏蛋白、β-連環(huán)蛋白在HCC侵襲轉移中的作用，為將上述蛋白負載樹(shù)突狀細胞（DC）后對肝癌侵襲轉移的控制提供了良好思路。大量研究表明：HCC的免疫治療利用樹(shù)突狀細胞（DC）遞呈腫瘤抗原可明顯誘導抗腫瘤的CTL，臨床效果良好且無(wú)明確副作用，基于樹(shù)突狀細胞（DC）構建的腫瘤疫苗已經(jīng)成為理想的治療肝癌的免疫輔助療法。

    3  結語(yǔ)與展望

    隨著(zhù)惡性腫瘤抗原的逐步明確，治療性的樹(shù)突狀細胞（DC）腫瘤疫苗將成為研究重點(diǎn)。免疫療法的關(guān)鍵是針對腫瘤表達的特定系列蛋白，特異地消除腫瘤。涉及樹(shù)突狀細胞（DC）的各種免疫激活策略充分展示了其在HCC治療方面的生物效能。綜合分析發(fā)表的試驗數據：大部分方案均有良好的臨床應用前景。隨著(zhù)制約免疫療效因素的解決、基因工程疫苗應用的方興未艾，在今后更標準化的治療中，樹(shù)突狀細胞（DC）必將隨其在HCC免疫治療方面所占據的主體角色的日臻完善而發(fā)揮更大的臨床效應。