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    作者：李健  沈琳  北京大學(xué)腫瘤醫院

    輔助化療能為結腸癌帶來(lái)多少獲益？

    ACCENT（the Adjuvant ColonCancer ENdpoinTs）數據庫2009年報告的數據匯集了1978-1999年18項Ⅲ期隨機對照研究，在對5-FU單藥輔助化療對比單獨手術(shù)研究的4922例患者分析發(fā)現，無(wú)論化療組還是手術(shù)組，患者術(shù)后死亡的高峰時(shí)間均在術(shù)后2年左右；手術(shù)組患者術(shù)后1年腫瘤復發(fā)率最高，隨后迅速下降，術(shù)后第4年進(jìn)入平臺期，輔助化療組術(shù)后復發(fā)高峰期出現在術(shù)后第1——3年，并在第4年與手術(shù)組患者曲線(xiàn)相接近；Ⅲ期患者術(shù)后4年內無(wú)復發(fā)生存（DFS）率獲益明顯優(yōu)于Ⅱ期患者，但二者在術(shù)后5——6年數據相似；5-FU單藥輔助化療對比單純手術(shù)降低術(shù)后1——2年內的復發(fā)風(fēng)險39%,8年總生存（OS）率改善7%（Ⅱ期患者改善5%,Ⅲ期患者改善10%）；3年DFS率可作為5年OS率的預測指標。

    MOSAIC研究對比FOL**4與LV5FU2輔助化療Ⅱ/Ⅲ期結腸癌的生存獲益，5年DFS率改善5.9%（Ⅲ期改善7.5%,Ⅱ期改善3.8%）；6年總OS率改善2.5%（Ⅲ期改善4.2%,Ⅱ期未獲改善，高危Ⅱ期改善1.7%）。XELOXA（16968）研究結果報告XELOX輔助化療對比5-FU/LV治療Ⅲ期結腸癌，改善5年DFS率6.3%,5年OS率改善3.4%.

    輔助化療方案的選擇？

    鑒于MOSAIC、NSABP-CO7、XELOXA研究中，奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類(lèi)藥物對比單獨使用氟尿嘧啶改善Ⅲ期結腸癌無(wú)復發(fā)生存率，同時(shí)對高危Ⅱ期結腸癌顯示出DFS的改善趨勢，NCCN指南將含有奧沙利鉑的方案作為Ⅲ期與高危Ⅱ期結腸癌輔助化療的Ⅰ類(lèi)證據并作為首選推薦方案。分子靶向藥物與伊立替康不作為輔助化療藥物推薦。

    Ⅱ期結腸癌高危因素的選擇？

    Ⅱ期結腸癌輔助化療獲益僅為3%——5%,在Ⅱ期患者中需要準確的高危復發(fā)風(fēng)險因子對確定輔助化療人群是非常重要的。目前，高危復發(fā)風(fēng)險因子的確定來(lái)源于三方面因素：臨床病理因素、分子病理因素與基因層面的指標。

    結合ASCO、ESMO、NCCN指南中所推薦意見(jiàn)，歸納Ⅱ期結腸癌臨床病理的高危因素包括：腫瘤分化程度低、T4、淋巴結檢出<12枚、侵犯脈管或神經(jīng)、合并腸梗阻或穿孔、切緣陽(yáng)性或可疑陽(yáng)性。

    分子病理因素中，微衛星高度不穩定性（MSI-H）/錯配修復通路缺失（dMMR）被認為與Ⅱ期結腸癌氟尿嘧啶輔助化療獲益具有明顯負相關(guān)性，同時(shí)MSI與MMR檢測的一致率可達90%以上，因此，基于PCR方法的MSI檢測或基于免疫組化方法的MMR檢測被NCCN指南與我國衛計委結直腸癌診療規范明確推薦用于擬行氟尿嘧啶單藥輔助化療之前，MSI-H或dMMR患者預后較好，氟尿嘧啶單藥輔助化療無(wú)法獲益。但基于歐洲的數據分析未能得出一致性的結論，ESMO指南僅僅把MSI作為結腸癌預后因素，并為推薦為氟尿嘧啶輔助化療療效的預測因子進(jìn)行檢測。2013年ASCO年會(huì )報告MSI對奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案輔助化療無(wú)預測意義，提示MSI或MMR的預測作用仍暫時(shí)局限于氟尿嘧啶單藥的輔助化療，而ERCC-1對奧沙利鉑療效預測的數據尚未得出一致性的結論。

    結腸癌的發(fā)病機制復雜，單一的標志物不可能準確地預測到疾病發(fā)展和治療療效。截至目前，NCCN推薦的臨床病理高危因素、MSI、P53、TS、KRAS、17p和18q LOH、ERCC-1等均有各自的局限性，多個(gè)基因的聯(lián)合檢測可能有益于進(jìn)行更準確的復發(fā)風(fēng)險評估。目前研究較多的基因芯片系統包括Oncotype DX、ColoPrint、ColDx與Oncodefender系統，其中，基因12基因的Oncotype DX基因芯片檢測的評分系統得到了更多的認可，QUASAR臨床研究驗證結果顯示，高危、中危、低危的Ⅱ期結腸癌患者的3年復發(fā)率分別為22%、18%與12%;NSABP C07研究數據顯示，在Ⅱ/Ⅲ期結腸癌中，評分每增加25分，復發(fā)風(fēng)險增加1.96倍，同時(shí)，復發(fā)評分與T分期以及腫瘤分化顯著(zhù)相關(guān)，此外，該評分對氟尿嘧啶與奧沙利鉑聯(lián)合化療的獲益同樣顯示出預測價(jià)值。

    老年患者輔助化療是否獲益？

    與年輕患者不同，老年結腸癌患者的治療需考慮體力狀態(tài)評估、合并疾病情況、化療耐受情況、治療意愿及患者對預期壽命的期望等多方面因素。治療決策的關(guān)鍵在于充分的臨床試驗證據，但遺憾的是，參與藥物臨床試驗的老年患者比例明顯低于年輕患者，美國西南部腫瘤協(xié)作組（SWOG）數據顯示，美國65歲以上結腸癌患者占70%,而參與SWOG臨床試驗患者中該比例僅為40%;同時(shí)數據顯示年齡>70歲的患者僅有14%參與臨床試驗，這造成了老年結腸癌患者臨床治療數據相對缺乏，也直接影響了老年患者的臨床治療決策。

    歐洲一項超過(guò)3000例患者的匯集分析的亞組報道顯示，70歲以上的Ⅱ/Ⅲ期老年結腸癌患者接受5-FU輔助化療，對比單獨手術(shù)，降低死亡率（HR 0.76），并降低腫瘤復發(fā)風(fēng)險（HR 0.68）；5年總生存率提高7%.一組來(lái)自美國超過(guò)80000例Ⅲ期結腸癌的回顧性分析顯示，年齡>80歲的老年結腸癌患者接受輔助化療的5年生存率與年輕患者相似，同時(shí)對比未接受輔助化療的80歲以上患者，5年總生存率提高19%.因此，老年結腸癌患者接受氟尿嘧啶輔助化療獲益得到肯定結論，而主要爭議在于能否在奧沙利鉑的聯(lián)合輔助化療中獲得同樣的益處。

    依據ACCENT數據庫于2013年最新發(fā)布的數據顯示，匯集MOSAIC、NSABP-C07、16968研究的分析表明，奧沙利鉑輔助化療未能改善年齡>70歲結腸癌患者的DFS、TTR、OS,深入分析發(fā)現，隨著(zhù)隨訪(fǎng)時(shí)間的延長(cháng)，非腫瘤性因素對遠期生存產(chǎn)生了一定影響。盡管16968研究結果顯示，年齡>70歲結腸癌患者對比5-FU單藥，同樣可從XELOX輔助化療中獲益，但存在爭議的是對照組患者接受的是氟尿嘧啶而非卡培他濱輔助化療。

    現有數據未能顯示老年結腸癌患者從氟尿嘧啶與奧沙利鉑的聯(lián)合輔助化療中獲益，氟尿嘧啶類(lèi)單藥可能是老年結腸癌患者輔助化療更好的選擇，但把年齡作為聯(lián)合輔助化療的禁忌證仍顯過(guò)于絕對化，在臨床實(shí)踐面對患者個(gè)體時(shí)，還需結合年齡背后的種種具體因素，進(jìn)行綜合考慮，做出最佳決策。