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    作者：李青，武劍

    腦卒中已經(jīng)成為我國居民死亡的主要原因，發(fā)病率居世界首位，其高發(fā)病率、高病殘率和高病死率嚴重影響我國居民生活質(zhì)量，因此對腦卒中的預防和治療刻不容緩。由于人種差異，我國和日本的腦卒中患者較西方人種更易受高血壓的影響。近50年來(lái)，我國共進(jìn)行4次大規模的高血壓患病率調查，其結果顯示，高血壓患病率逐年升高，由1958年的5%升至2002年的18.80%,目前我國約有200x106例高血壓患病人群，每5名成人中即有1例高血壓患者。高血壓是腦卒中的主要病因，約有80%的腦卒中與高血壓相關(guān)，控制其他危險因素后，收縮壓每升高10mmHg（1mmHg=0.133kPa）、腦卒中發(fā)病相對危險增加49%,舒張壓每增加5mmHg、腦卒中發(fā)病相對危險增加46%.由此可見(jiàn)，控制血壓是減少腦卒中發(fā)病率、病殘率和病死率的重要基石。近60年來(lái)，醫學(xué)界對于血壓的認識逐漸提高，由此對腦卒中的影響也發(fā)生了重要變化。

    20世紀：明確高血壓與血管事件間的關(guān)系

    血壓升高致腦卒中風(fēng)險增加

    早在1932年，Gunewardene即對血壓水平與腦卒中發(fā)病的關(guān)系進(jìn)行分析：對150例腦卒中患者的臨床觀(guān)察發(fā)現，腦出血患者血壓水平均較高，尤其是舒張壓均高于115mmHg.20世紀40——50年代，在肺炎、結核病、流行性感冒等傳染病逐漸得到控制后，血管性疾病的發(fā)病率逐漸升高，其中心血管疾病一度成為美國人的頭號死亡***，由于當時(shí)不明其發(fā)病原因，使醫學(xué)界束手無(wú)措。1948年，美國Framingham心臟研究（FHS）開(kāi)始對血管性疾病進(jìn)行流行病學(xué)研究，經(jīng)過(guò)10年探索，確立了高血壓為心血管疾病發(fā)病的重要危險因素，但直至1970年方闡明高血壓與腦卒中之間的關(guān)系。經(jīng)過(guò)30余年在不同地區和不同人種中的印證，于2002年發(fā)表了前瞻性Meta分析：對來(lái)自全球61個(gè)國家的1x106名年齡40——89歲人群進(jìn)行平均為期12.70年的隨訪(fǎng)觀(guān)察顯示，診室收縮壓或舒張壓與腦卒中風(fēng)險呈連續、***、直接的正相關(guān)關(guān)系；若診室血壓為115/75——185/115mmHg,收縮壓每升高20mmHg或舒張壓每升高10mmHg,腦卒中并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險即成倍增加。2003年發(fā)表的亞太地區隊列研究協(xié)作組（APCSC）Meta分析顯示，亞洲人群診室血壓升高與腦卒中的關(guān)系較澳大利亞人和新西蘭人更為顯著(zhù)。

    降壓治療可降低腦卒中發(fā)病和復發(fā)風(fēng)險

    （1）降壓治療與腦卒中一級預防：自20世紀70年代明確高血壓與腦卒中之間的關(guān)系后，高血壓預防與治療陸續開(kāi)展，至80年代，開(kāi)始圍繞高血壓的治療觀(guān)察腦卒中及其他血管事件的發(fā)生。上海老年高血壓硝苯地平試驗（STONE）是我國開(kāi)展最早的臨床研究，其結果顯示，針對高血壓患者進(jìn)行降壓治療，可使臨床事件減少60%.1998年開(kāi)展的中國老年收縮期高血壓試驗（Syst-China）的目標人群為60歲以上的單純收縮期高血壓患者，予以尼群地平治療2年后，與對照組相比，尼群地平組患者腦卒中發(fā)生風(fēng)險下降38%.醫學(xué)研究學(xué)會(huì )輕型高血壓治療試驗（MRC-MH）和瑞典老年高血壓研究（STOP-H）亦提示降低血壓可以顯著(zhù)減少腦卒中發(fā)生率。2003年，APCSC研究表明，收縮壓每降低10mmHg,60歲以下的高血壓患者發(fā)生腦卒中之風(fēng)險即可降低54%、60——69歲患者降低36%、70歲以上患者降低25%,且以亞洲人群獲益最為顯著(zhù)。美國預防、檢測、評估與治療高血壓全國聯(lián)合委員會(huì )第七次報告（JNC7）綜合既往各項大型有關(guān)高血壓的臨床研究和Meta分析，明確提出降壓治療可使高血壓患者腦卒中事件減少35%——45%,其中腦卒中獲益大于心血管事件。明確降壓治療對腦卒中有益后，研究者又將目光聚焦在不同抗高血壓藥物對血管事件的預防與治療作用的比較：老年收縮期高血壓項目（SHEP）主要以利尿劑作為觀(guān)察藥物，結果顯示，利尿劑可使腦卒中發(fā)生風(fēng)險降低23%;降壓治療試驗協(xié)作組（BPLTTC）的匯總分析分別對新型血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和鈣通道阻斷劑（CCB）與傳統抗高血壓藥物的心血管保護作用進(jìn)行比較，結果表明，與安慰劑組相比，新型血管緊張素轉換酶抑制劑可使腦卒中發(fā)生風(fēng)險降低30%;盎格魯-斯堪的納維亞心臟終點(diǎn)試驗（ASCOT）顯示，氨氯地平降低腦卒中風(fēng)險的效果明顯優(yōu)于β受體阻斷劑。此外，我國2005年發(fā)表的非洛地平降低并發(fā)癥（FEVER）研究結果表明，氫**與鈣通道阻斷劑聯(lián)合應用可顯著(zhù)降低高血壓患者腦卒中之發(fā)生率和病死率，其療效優(yōu)于氫**單藥治療。

    《中國高血壓防止指南（2010年修訂版）》指出：血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素II受體阻斷劑（ARB）、鈣通道阻斷劑、利尿劑和β受體阻斷劑等抗高血壓藥物均可作為治療高血壓的初始和長(cháng)期藥物，但需根據危險因素、亞臨床靶器官損害和合并臨床狀況制定個(gè)體化治療方案。2003和2007年歐洲高血壓學(xué)會(huì )（ESH）/歐洲心臟病學(xué)會(huì )（ESC）高血壓指南均指出：降壓治療帶來(lái)的獲益歸因于降壓治療本身，不同抗高血壓藥物對不同原因轉歸的影響相似或僅存在微小差別。鑒于我國目前開(kāi)展的臨床試驗主要以二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻斷劑作為腦卒中一級預防藥物，而且高血壓指南對于腦卒中一級預防也以鈣通道阻斷劑為主，但仍需個(gè)體化治療方案，排除相關(guān)禁忌證。

    （2）降壓治療與腦卒中二級預防：對于已罹患腦卒中的患者，我國1995年發(fā)表的腦卒中后降壓治療研究（PATS）以既往有腦卒中（70%為缺血性卒中）或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）病史患者作為觀(guān)察對象，予以利尿劑吲達帕胺治療，其結果表明：吲達帕胺（2.50mg/d）組患者血壓降低5/2mmHg、腦卒中發(fā)生率降低29%,且療效明顯優(yōu)于安慰劑組。2001年發(fā)表的培哚普利預防腦卒中復發(fā)研究（PROGRESS）共納入來(lái)自亞洲、澳大利用或培哚普利單藥治療均可使腦卒中再發(fā)風(fēng)險總體降低28%,其中培哚普利聯(lián)合吲達帕胺的降壓效果顯著(zhù)優(yōu)于培哚普利單藥治療；進(jìn)一步亞組分析表明，來(lái)自中國和日本等亞洲國家的患者腦卒中風(fēng)險下降幅度更為明顯。2005年發(fā)表的一項有關(guān)二級預防研究即依普沙坦與尼群地平降低腦卒中后發(fā)病率和病死率的比較（M0SES）研究，通過(guò)比較鈣通道阻斷劑與血管緊張素II受體阻斷劑療效而觀(guān)察腦卒中后血壓達標和血管事件復發(fā)、全因死亡情況，結果顯示兩種藥物均可降低血壓，且使腦卒中復發(fā)事件明顯減少。目前，腦卒中二級預防藥物試驗的證據雖不如一級預防充分，但就現有研究結果而言，血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素II受體阻斷劑和鈣通道阻斷劑均可有效降低腦卒中的復發(fā)和死亡風(fēng)險。

    21世紀：全面衡量各時(shí)間段血壓水平以探討腦卒中降壓治療新策略診室血壓的局限性

    21世紀，對于高血壓的研究不再局限于明確血壓與血管事件的關(guān)系，亦不再拘泥于診室血壓的測量。盡管大量研究業(yè)已證實(shí)診室血壓與腦卒中、心血管之間存在明確的因果關(guān)系，但仍有許多研究者認為，診室血壓存在局限性，不能代表特殊人群的血壓水平，如白大衣高血壓（WCH）、隱匿性高血壓（MH）或直立性低血壓人群。臨床醫師常高估白大衣高血壓的危險分級和腦卒中風(fēng)險，事實(shí)上，白大衣高血壓患者發(fā)生血管事件的風(fēng)險與正常人群相近；但其低血壓發(fā)生率明顯高于正常人群。隱匿性高血壓患者發(fā)生血管事件的發(fā)生率與持續性高血壓患者相似，約為正常人群的2倍，但卻得不到相應治療。直立性低血壓定義為站立3分鐘，收縮壓下降20mmHg以上或舒張壓下降10mmHg以上。由于直立性血壓測量的不便和中國國情的特殊性，門(mén)診患者數目龐大，臨床醫師不能為所有患者進(jìn)行直立性血壓測量，使直立性低血壓之陽(yáng)性檢出率偏低，有臨床證據表明，直立性低血壓為血管事件和全因死亡的重要預測因素。

    診室外血壓的測量方法及臨床意義

    （1）診室外血壓測量方法：鑒于診室內血壓測量的局限性，診室外血壓測量逐漸體現出其重要性。診室外血壓測量可提供大量血壓數據，更接近血壓的真實(shí)測值，相對于診室血壓更真實(shí)、可靠。診室外血壓既可避免白大衣高血壓，又能及時(shí)發(fā)現隱匿性高血壓、直立性低血壓，尤其是家庭血壓監測（HBPM）可連續測量數日、數月乃至數年的血壓變異。目前，診室外血壓測量主要通過(guò)24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監測（ABPM）或家庭血壓監測獲得。2013年，ESH/ESC高血壓指南進(jìn)一步強調家庭血壓監測的重要意義。

    （2）診室外血壓監測的臨床意義：①24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監測。2000年，日本發(fā)表的Ohasama研究是首項關(guān)于動(dòng)態(tài)血壓監測與癥狀性腦卒中關(guān)系的研究，共納入1464例既往無(wú)癥狀性腦卒中病史患者，結果顯示，基線(xiàn)動(dòng)態(tài)血壓監測與腦卒中風(fēng)險呈線(xiàn)性關(guān)系，而且預測能力強于診室血壓，對于單純收縮期高血壓和混合性高血壓患者，最終結論相似。由此提出假設：是否控制好24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓即可更有效降低腦卒中風(fēng)險，且其效果優(yōu)于單純控制診室血壓。對于24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監測獲得的龐大數據，可否從中發(fā)現與腦卒中風(fēng)險更為密切的數值，從而將降壓治療重點(diǎn)轉移至一天內的某一時(shí)段。Pickering等對近年國際上隊列研究獲得的24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監測數據進(jìn)行分析，指出日間血壓和夜間血壓均為腦卒中的***危險因素，其中夜間血壓預測能力強于日間血壓，正常情況下，夜間血壓降低，血壓曲線(xiàn)呈“杓”形變化，夜間血壓較日間血壓平均下降10%——20%;然而對于高心血管病風(fēng)險患者，以及既往有腦卒中和心臟病史的患者而言，夜間血壓降低并不明顯，甚至高于日間平均血壓。對于既往存在高血壓但未發(fā)生心腦血管病的患者，夜間血壓下降幅度較小者血管事件發(fā)生率高于夜間血壓下降幅度明顯者。老年患者除夜間血壓下降幅度小于正常人群，而且夜間血壓下降幅度超過(guò)正常人群者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險也會(huì )相應增加。關(guān)于24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監測提供的晨峰血壓測值，目前的各項研究結果尚不統一。歐洲老年收縮期高血壓試驗（Syst-Eur）結果顯示，晨峰血壓升高與心血管事件降低有關(guān)；然而另三項大型臨床試驗所得結論恰好相反，認為晨峰血壓升高與腦卒中發(fā)生風(fēng)險密切相關(guān)，其中Ohasama研究顯示，晨峰血壓升高與腦出血關(guān)系密切。鑒于此，關(guān)于晨峰血壓與腦卒中風(fēng)險的關(guān)系尚待更多隨機對照臨床試驗進(jìn)一步證實(shí)。②家庭血壓監測。家庭血壓監測雖不能提供24小時(shí)血壓變化，但可以通過(guò)不同時(shí)間點(diǎn)的測量提供長(cháng)時(shí)間的血壓變化。2010年，Rothwell等發(fā)表在Lancet的關(guān)于進(jìn)一步分析ASCOT試驗氨氯地平組和阿替洛爾組心腦血管事件差異的觀(guān)點(diǎn)引起廣泛關(guān)注。ASCOT試驗對既往有高血壓病史的患者分別予氨氯地平或阿替洛爾，每3——6個(gè)月隨訪(fǎng)1次，平均隨訪(fǎng)5年。其結果顯示，氨氯地平組患者致死性和非致死性心腦血管事件發(fā)生率明顯低于阿替洛爾組，但兩組患者平均血壓差異不足以解釋結果的差異性。Rothwell等通過(guò)比較兩組患者隨訪(fǎng)期間血壓變異性，得出一個(gè)有趣的結論，即氨氯地平組隨訪(fǎng)期間血壓變異明顯低于阿替洛爾組，并以此來(lái)解釋兩組患者心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險的差異性。此后，不同研究者就不同研究對象探討血壓變化與腦卒中風(fēng)險間的關(guān)系，其中絕經(jīng)后女性、腎臟疾病患者均得到相似結論。急性腦出血強化降壓II期試驗（INTERACT-2）結果也顯示腦出血患者血壓變異性與不良預后的相關(guān)性。目前，關(guān)于血壓的概念已不僅局限于單純血壓測量，血壓的整體變化趨勢同樣體現了其與眾不同的地位，因此，家庭血壓監測應運而生。

    21世紀以來(lái)，研究者們將目光由診室血壓轉向診室外血壓，并探究其與血管事件風(fēng)險間的關(guān)系。診室外血壓監測作為診室血壓的重要補充，彌補了診室血壓的自身局限性，便于臨床醫師了解和掌握患者血壓水平，更加準確地評價(jià)血管事件風(fēng)險，對抗高血壓藥物的治療效果有更全面的認識。然而，目前關(guān)于血壓監測仍有多項指標尚在探索中，如血壓變異性、晨峰血壓等，鑒于各項研究結果尚未統一，尚待更多的隨機對照臨床試驗加以證實(shí)。

    未來(lái)：全面控制血壓，遏制腦卒中“井噴”

    隨著(zhù)近50年來(lái)醫學(xué)界對血管事件病因的探索，高血壓作為腦卒中的一項重要可干預因素，已不容置疑，然而高血壓低診斷率、低知曉率、低控制率嚴重制約了腦卒中發(fā)病率、病死率的降低。醫學(xué)界不遺余力地通過(guò)各種方法全面了解高血壓，期望通過(guò)對人群血壓水平的控制，遏制目前腦卒中“井噴”之景。未來(lái)之路，除了臨床醫師的努力，更需患者及其家屬的配合，在提高高血壓診斷率、知曉率和控制率的基礎上，更加注重血壓的長(cháng)期診室外監測，進(jìn)一步減少腦卒中發(fā)病率和病死率。

    作者單位：首都醫科大學(xué)宣武醫院神經(jīng)內科 北京市腦重大疾病研究院腦卒中研究所

   來(lái)源：中國現代神經(jīng)疾病雜志2015年1月第15卷第1期