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    近年來(lái)，針對核苷（酸）類(lèi)似物（NUC）經(jīng)治患者的處理已成為慢乙肝（CHB）領(lǐng)域的熱點(diǎn)話(huà)題，各權威會(huì )議的相關(guān)研究報道持續增加。在2014年第65屆AASLD年會(huì )中，這仍是備受關(guān)注的研究熱點(diǎn)，多項高質(zhì)量研究對長(cháng)效干擾素（PEG-IFN）治療NUC經(jīng)治患者的獲益、治療策略等進(jìn)行了深入探討。

    開(kāi)拓進(jìn)取：NUC長(cháng)期治療的問(wèn)題與解決策略

    自1998年拉米夫定（LAM）上市以來(lái)，越來(lái)越多的CHB患者接受了NUC治療，與此同時(shí)越來(lái)越顯著(zhù)的耐藥、依從性欠佳、持續經(jīng)濟負擔等問(wèn)題也逐步顯現。因此，NUC的停藥問(wèn)題受到普遍關(guān)注。

    國內外指南嘗試給出了NUC治療的停藥標準建議。但臨床實(shí)踐表明，即使按照指南建議的標準停藥，NUC停藥后患者復發(fā)率仍較高。本屆AASLD年會(huì )中**學(xué)者報道了相關(guān)研究的最新結果：90例CHB患者在經(jīng)平均156周的NUC治療達到亞太肝臟研究學(xué)會(huì )（APASL）指南推薦標準后停藥，結果71.1%的患者在平均36.6周的隨訪(fǎng)中出現病毒學(xué)復發(fā)。

    長(cháng)期治療是正在接受NUC治療患者的唯一選擇嗎？2012年AASLD年會(huì )上首次報道的OSST研究為解決NUC經(jīng)治患者的長(cháng)期治療問(wèn)題提供了新的治療策略。OSST研究結果顯示，PEG-IFN序貫治療NUC經(jīng)治病毒學(xué)應答患者可提高乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）血清學(xué)轉換率與乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）清除率，尤其是對HBeAg清除且HBsAg低水平（IU/ml）者的HBsAg清除率達到25%.OSST研究的結果得到了國內外專(zhuān)家的認同，為臨床實(shí)踐開(kāi)拓了思路。

    本屆AASLD會(huì )議中，有關(guān)PEG-IFN治療NUC經(jīng)治患者的研究愈加豐富，多位學(xué)者針對相關(guān)治療的不同策略與獲益展開(kāi)了深入探討。

    伯仲難分：NUC經(jīng)治患者的PEG-IFN序貫和聯(lián)合治療方案

    目前，應用PEG-IFN治療NUC經(jīng)治患者，有序貫或聯(lián)合兩種不同的治療方案。序貫治療是在已取得部分應答的患者中轉換PEG-IFN治療，旨在實(shí)現停藥后的持久應答。

    OSST研究是首個(gè)發(fā)表的PEG-IFN序貫治療研究，本屆AASLD會(huì )議中有一些新的相關(guān)研究報道。胡鵬教授等報道了NEW SWITCH研究的進(jìn)展，這一研究采用多中心、隨機、開(kāi)放性設計，納入300例接受NUC[恩替卡韋（ETV）、LAM或阿德福韋酯（ADV）]治療已獲得部分應答（HBV DNA且HBeAg清除）的HBeAg陽(yáng)性的CHB患者，所有患者入組后隨機接受PEG-IFNα-2a48周或96周治療（圖1）。

    會(huì )議報道的是NEW SWITCH研究48周中期分析的結果：PEG-IFNα-2a治療48周HBsAg清除率與HBsAg定量低水平率均較高（圖2）。日本學(xué)者西野（Nishino K）等報道了一項小樣本的PEG-IFN序貫治療研究的結果。該研究納入11例NUC治療2年以上、HBeAg陰性且HBV DNA丙氨酸氨基轉移酶（ALT）復常的CHB患者，所有患者接受PEG-IFNα-2a治療48周。研究結果顯示，PEG-IFNα-2a治療24周后HBsAg顯著(zhù)下降，48周HBsAg清除率為18%,73%的患者實(shí)現停藥。

    與序貫治療方案不同，聯(lián)合治療方案是在NUC治療的基礎上加用PEG-IFN治療，這一方案旨在探討不同機制的抗病毒藥物能否獲得更佳的療效，讓更多患者獲得停藥機會(huì )，從臨床實(shí)踐角度看，這一方案可能避免病毒反彈等問(wèn)題。

    兩項高質(zhì)量的PEG-IFN聯(lián)合治療NUC經(jīng)治患者的研究在會(huì )議中得到報道。池（Chi）等報道了PEGON研究的結果，這是一項在歐洲與中國開(kāi)展的多中心、隨機、對照研究，ETV或替諾福韋（TDF）治療后HBVDNA,隨機接受加用PEG-IFN或繼續NUC治療48周（圖3）。

    研究結果顯示，加用PEG-IFN組HBeAg血清學(xué)轉換率是單藥治療組的3倍，HBsAg明顯下降的患者比例更高（圖4）。蘭佩蒂奧（Lampertico）教授等開(kāi)展了一項多中心、Ⅱb、開(kāi)放性臨床研究（HERMES研究）。研究中70例NUC治療后HBV DNAHBsAg>100IU/ml的HBeAg陰性CHB患者接受PEG-IFN聯(lián)合治療48周，24周中期結果顯示，加用PEG-IFN可顯著(zhù)降低HBsAg水平，27%的患者HBsAg降幅超過(guò)50%.

    基于目前的研究結果，序貫與聯(lián)合治療都能改善NUC經(jīng)治患者應答，提***BsAg清除率，實(shí)現停藥。兩種方案孰優(yōu)孰劣，分別更適合哪類(lèi)患者還需要更多研究，尤其是頭對頭比較研究的結果來(lái)解答。

    爭攀高峰：繼續探索NUC經(jīng)治患者的PEG-IFN個(gè)體化治療方案

    NUC經(jīng)治患者的情況較為復雜，PEG-IFN治療這類(lèi)患者應更注重個(gè)體化。首先，哪些患者接受PEG-IFN治療更有可能獲得應答？目前的研究結果提示，PEG-IFN治療前的一些基線(xiàn)因素可預測應答，比較一致的結果是NUC經(jīng)治部分應答者，尤其是血清學(xué)應答與HBsAg定量低水平者接受PEG-IFN治療應答較好。

    與OSST研究結果相似，NEW SWTICH研究的分層分析結果顯示，NUC經(jīng)治患者如已獲得部分應答且HBsAg定量水平已經(jīng)下降至較低水平，接受PEG-IFN序貫治療HBsAg清除率較高，研究中基線(xiàn)HBV DNAHBeAg清除且HBsAg定量IU/ml者序貫PEG-IFNα-2a治療48周，HBsAg清除率達31.2%（圖5）。法國學(xué)者開(kāi)展的Ⅲ期臨床研究結果也證實(shí)，在PEG-IFN治療前HBsAg定量低水平、經(jīng)歷過(guò)HBeAg血清學(xué)轉換者HBsAg清除率較高。

    雖然基線(xiàn)因素對PEG-IFN治療NUC經(jīng)治患者的預測價(jià)值已比較明確，但更多個(gè)體化治療的原則與方案，例如治療期間應答改變對療效的預測作用、適宜的療效判斷時(shí)間與指標標準以及聯(lián)合治療的停藥原則等均尚待探索。開(kāi)展更多針對性的臨床研究來(lái)解決這些問(wèn)題，將有望幫助更多患者擺脫NUC長(cháng)期治療，實(shí)現安全停藥。