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    原發(fā)性肝癌（簡(jiǎn)稱(chēng)肝癌）是臨床常見(jiàn)的消化系統惡性腫瘤，以肝細胞性肝癌最為常見(jiàn)，在我國此型約占90%;其次是膽管細胞癌和混合性癌。

    我國是肝癌發(fā)病大國，肝癌發(fā)病人數占全世界發(fā)病總數的55%.絕大多數肝癌患者發(fā)病隱匿、早期診斷困難，大多數患者在確診時(shí)已是局部晚期或發(fā)生遠處轉移，手術(shù)切除率低，治療主要依賴(lài)非手術(shù)治療。

    化療在肝癌的非手術(shù)治療中占有重要地位，主要方式為全身化療和化療相關(guān)治療，如肝動(dòng)脈栓塞化療等。卡培他濱等新一代細胞毒性藥物應用于臨床后顯著(zhù)提高了肝癌療效，同時(shí)進(jìn)一步推動(dòng)了肝癌系統性全身化療的研究。近年來(lái)，分子靶向治療藥物的問(wèn)世也給肝癌治療帶來(lái)了希望。本文針對近年來(lái)肝癌的化療藥物聯(lián)合治療、化療藥物聯(lián)合分子靶向藥物治療的研究進(jìn)展作一闡述。

    化療藥物聯(lián)合治療

    卡培他濱聯(lián)合順鉑

    研究一Shim等回顧性分析178例肝細胞性肝癌患者資料，90%為Ⅳ期患者，評價(jià)卡培他濱聯(lián)合順鉑的療效。

    結果顯示，總緩解率為19.7%,45.0%患者腫瘤生長(cháng)得到控制。中位疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）為2.8個(gè)月，中位總生存（OS）為10.5個(gè)月；血清AFP<400ng/ml,CLIP評分≤2、單結節性肝內腫瘤或殘留肝內腫瘤合并肝外腫瘤患者的療效明顯較高（P<0.05）。

    研究提示，在不考慮肝外腫瘤狀態(tài)的前提下，卡培他濱聯(lián)合順鉑方案對于單結節或無(wú)殘留肝內腫瘤的肝細胞性肝癌患者具有一定療效。

    研究二Lee等評價(jià)卡培他濱聯(lián)合順鉑治療轉移性肝癌患者的療效和安全性。研究納入32例轉移性肝癌患者，中位年齡為53歲，口服卡培他濱2000mg.m-2.d-1,服用2周后停用1周；順鉑60mg/m2、d1,每3周重復。

    結果顯示，總緩解率為6.3%,疾病控制率（DCR）為34.4%;中位TTP為2個(gè)月，中位OS為12.2個(gè)月；3/4級血液學(xué)不良反應包括血小板減少（7.6%）、中性粒細胞減少（4.3%）、貧血（2.1%）；3/4級非血液學(xué)不良反應包括轉氨酶升高（12.9%）、黃疸（3.2%）、黏膜炎（3.2%）和惡心（3.2%）。

    研究提示，卡培他濱與順鉑聯(lián)合化療對于一線(xiàn)治療后轉移性肝細胞性肝癌患者有溫和抗腫瘤療效，不良反應可耐受。

    吉西他濱聯(lián)合鉑類(lèi)

    吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑Taieb等采用該方案治療21例肝癌患者，11例患者在第1天接受吉西他濱1000mg/m2,第2天奧沙利鉑100mg/m2（GEMOX-1）；另外10例患者在第1天接受吉西他濱1500mg/m2,奧沙利鉑85mg/m2（GEMOX-2）。結果顯示，緩解率（RR）約為19%,疾病控制率（DCR）約為70%,中位OS為10——11個(gè)月；化療可耐受，主要不良反應為血小板減少；GEMOX-2較GEMOX-1的不良反應嚴重。

    吉西他濱聯(lián)合順鉑UkaK等采用系統的吉西他濱化療聯(lián)合動(dòng)脈內小劑量順鉑和5-氟脲嘧啶（GEMFP）方案對無(wú)法切除的肝細胞性肝癌患者進(jìn)行臨床試驗。

    結果顯示，客觀(guān)緩解率為57%;7例患者均發(fā)生白細胞減少，其中6例發(fā)生中性粒細胞減少，1例還發(fā)生血小板減少和貧血。GEMFP方案或有潛在治療無(wú)法切除的進(jìn)展期肝細胞性肝癌的作用，但也有嚴重血液學(xué)不良反應。

    吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑和厄洛替尼Patt等采用該方案治療肝細胞性肝癌。結果顯示，入組的26例患者中，1例PR,10例SD,9例PD.中位生存時(shí)間為196d,中位PFS為149d,1年生存率為40%;3級不良反應為疲乏、嗜中性白細胞減少癥、血小板減少、腹瀉。研究表明，吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑和厄洛替尼治療肝癌有效，但仍需大量臨床數據。

    FOL**4方案

    **第八一醫院秦叔逵教等開(kāi)展的Ⅲ期臨床研究（EACH），在亞洲晚期肝癌患者中對比FOL**方案與多柔比星系統化療。

    該研究共入組371例局部晚期或轉移性肝癌患者，隨機接受FOL**4（奧沙利鉑+5-氟脲嘧啶+亞葉酸鈣）方案或多柔比星治療。主要終點(diǎn)是OS,次要終點(diǎn)包括PFS、RR、DCR及安全性等。結果顯示，FOL**組、多柔比星組的OS分別為6.5個(gè)月和4.9個(gè)月（P=0.04），PFS分別為3.0個(gè)月和1.8個(gè)月（P=0.0003），客觀(guān)緩解率分別為8.7%和2.8%（P=0.01），DCR分別為53.3%和32.6%（P<0.0001）；FOL**組除輕微的手足麻木外，其他不良反應與多柔比星組比較差異無(wú)統計學(xué)意義。

    該項肝癌系統化療的大型臨床試驗，是目前全球入組例數最多的國際多中心隨機對照研究，首次證明系統化療對于晚期肝癌患者具有生存益處。

    化療聯(lián)合分子靶向藥物

    化療聯(lián)合貝伐珠單抗

    貝伐珠單抗是一種重組人源化抗血管內皮生長(cháng)因子的單克隆抗體。

    貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱與奧沙利鉑Sun研究貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱與奧沙利鉑治療晚期肝細胞性肝癌，即采用貝伐珠單抗5mg/kg、d1;奧沙利鉑130mg/m2、d1;卡培他濱825mg/m2、d1——14,21d為1個(gè)周期。結果顯示，中位PFS為6.8個(gè)月，中位OS為9.8個(gè)月，20%患者達PR,DCR為77.5%,主要不良反應為周?chē)窠?jīng)損傷和疲勞。

    研究提示，貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱與奧沙利鉑治療晚期肝細胞性肝癌患者的有效性和安全性良好。

    貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱Hsu等對45例組織學(xué)證實(shí)或臨床診斷為進(jìn)展期肝細胞性肝癌患者給予為期3周的貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱的治療，其中貝伐珠單抗7.5mg/kg、1次/d,d1;卡培他濱800mg、2次/d,d1——14.總緩解率為9%,DCR為52%;中位PFS為2.7個(gè)月，OS為5.9個(gè)月；患者無(wú)3/4級血液學(xué)不良反映出現，治療相關(guān)3/4級非血液不良反應包括腹瀉（4%）、惡心（2%）、胃腸道出血（9%）和手足綜合征（9%）。

    研究提示，貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱治療進(jìn)展期肝細胞性肝癌患者顯示良好的耐受性和適度的抗腫瘤效應。

    吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑及貝伐珠單抗Zhu等通過(guò)Ⅱ期研究顯示，吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑以及貝伐珠單抗（GEMOX）對于肝細胞性肝癌患者具有確切的效果和抗腫瘤效應。

    病理學(xué)證明為無(wú)法切除或轉移性肝細胞性肝癌患者進(jìn)入該試驗。周期1（14d）：?jiǎn)为氺o脈注射貝伐珠單抗10mg/kg,d1.周期2（28d）：靜脈注射貝伐單抗10mg/kg,d1、15;吉西他濱1000mg/m2、奧沙利鉑85mg/m2,d2、16.

    結果顯示，33例患者參與試驗，其中30例患者有效。客觀(guān)反應率為20%,27%的患者為穩定疾病；中位OS為9.6個(gè)月，PFS為5.3個(gè)月；最常見(jiàn)的治療相關(guān)3/4級不良反應包括白細胞減少、中性粒細胞減少、一過(guò)性轉氨酶升高、高血壓和疲倦。

    薈萃分析Fang在2013年薈萃分析了8項貝伐珠單抗治療肝癌的臨床試驗，共300例患者。治療方案有貝伐珠單抗單獨使用，或與厄洛替尼、卡培他濱、卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑，或吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑聯(lián)合使用。

    5項臨床試驗報道，患者中位PFS在5.3——9個(gè)月，中位OS在5.9——13.7個(gè)月，DCR為51.1%——76.9%,腫瘤反應率和部分緩解率約為20%;3/4級不良反應為轉氨酶升高（13%）、疲乏（12%）、高血壓（10%）、腹瀉（8%）、中性粒細胞減少（5%），少數患者出現腸道出血。

    研究提示，貝伐珠單抗治療晚期肝細胞性肝癌有效且不良反應能耐受，但仍需要Ⅲ期臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

    化療聯(lián)合西妥昔單抗

    西妥昔單抗屬于嵌合型IgG1單克隆抗體，分子靶點(diǎn)為表皮生長(cháng)因子受體。

    AsnaciosA等入組45例未治療的進(jìn)展期肝細胞性肝癌患者，給予西妥昔單抗治療，起始劑量為400mg/m2,隨后改為250mg/m2、每周1次；吉西他濱1000mg/m2、d1;奧沙利鉑100mg/m2、d2,每2周重復，直至疾病進(jìn)展、出現嚴重不良反應或患者拒絕。

    結果顯示，有效率為20%,40%患者達SD;PFS和OS分別為4.7個(gè)月和9.5個(gè)月，1年生存率為40%;3/4級不良反應反應包括血小板減少、中性粒細胞減少和貧血。研究提示，西妥昔單抗聯(lián)合吉西他濱和奧沙利鉑方案對預后不良的肝細胞性肝癌患者有效，并且不良反應可以控制。

    化療聯(lián)合索拉非尼

    索拉非尼是多靶點(diǎn)多激酶抑制劑，包括Raf激酶、VEGR-2、VEGFR-3、PDGFR、KIT和FLT-3,可抑制腫瘤細胞的增殖及腫瘤血管的生成。

    索拉非尼聯(lián)合多柔比星Richly等評價(jià)18例不可手術(shù)切除肝細胞性肝癌患者的索拉非尼聯(lián)合多柔比星療效。方案為索拉非尼400mg、2次/d,第4天開(kāi)始服用；多柔比星60mg/m2、d1,每21天重復，共6周期。停用多柔比星后繼續口服索拉非尼400mg、2次/d.結果顯示，DCR為69%,3/4級藥物相關(guān)不良反應為中性粒細胞減少、淋巴細胞減少、腹瀉。

    索拉非尼聯(lián)合卡培他濱和奧沙利鉑今年ASCO年會(huì )報道索拉非尼聯(lián)合卡培他濱和奧沙利鉑治療晚期肝細胞性肝癌的小樣本單臂多中心研究，入組51例均為BCLC分期C期患者。結果顯示，部分緩解率16%,62%患者腫瘤穩定超過(guò)8周，中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間為5.29個(gè)月，中位PFS為5.26個(gè)月，中位生存時(shí)間11.73個(gè)月。但仍需索拉非尼單藥的隨機對照試驗驗證。

    作者  青島大學(xué)醫學(xué)院附屬醫院  梁軍  劉自民  潘華政