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    人類(lèi)大腦能夠應對其神經(jīng)元內散布的眾多基因組變異。人類(lèi)的奇思異想很少會(huì )像人類(lèi)純樸的自身完美性假設那樣被科學(xué)無(wú)情地否認掉。Charles Darwin就曾經(jīng)通過(guò)證明“劣等創(chuàng )造物”是人類(lèi)進(jìn)化過(guò)程中的“遠房親戚”,從而否認了其中的一組自身完美性假設。然而，達爾文進(jìn)化論（Darwin's theory of evolution）最終還是支持了現代人類(lèi)提出來(lái)的一個(gè)狂想——人類(lèi)細胞基因組是進(jìn)化過(guò)程中高度優(yōu)化的終產(chǎn)物。目前，基因組測序技術(shù)從多個(gè)水平上向這一觀(guān)點(diǎn)提出了挑戰。McConnell等人在本期期刊第632頁(yè)中指出，人類(lèi)大腦的神經(jīng)元中存在著(zhù)大量的體細胞突變。

    目前許多研究也發(fā)現，基因組也會(huì )攜帶著(zhù)大量的明顯錯誤（體細胞獲得性基因缺失、**及其它變異），被傳遞到細胞之中。這些研究結果在細胞增殖相關(guān)性疾病中 更為明顯；這些疾病會(huì )任由突變的基因組進(jìn)行克隆擴增。隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，許多人的血液會(huì )變得越來(lái)越具有克隆性，而這些擴增的克隆通常會(huì )含有大范圍的基因缺失 與**；該克隆類(lèi)型是人類(lèi)在生命后期罹患腫瘤的一大危險因素。而與肥大和增殖相關(guān)的疾病也是由能激活細胞生長(cháng)通路的體細胞突變所引起的（下圖），例如由 AKT3基因功能獲得性體細胞突變所引起的大腦生長(cháng)過(guò)度綜合癥（brain overgrowth syndrome）。
 

    人們通常都認為，基因組測序可以通過(guò)揭露病因性的遺傳缺陷（即在無(wú)缺陷性分子功能的背景之下顯得格外醒目的突變），從而解釋疾病的發(fā)病原因。但是全基因組分析卻告訴我們，功能障礙在生物體內隨處可見(jiàn)。每個(gè)人的基因組中都遍布著(zhù)罕見(jiàn)的與常見(jiàn)的結構變異，包括長(cháng)基因組片段的缺失。每個(gè)人的基因組中也“潛伏”著(zhù)平均120個(gè)基因失活性變異，其中大約有20個(gè)基因變異能使其基因的兩個(gè)拷貝都失去活性。基因組測序并不是在完美分子功能的背景之下準確找到單個(gè)突變，它反而會(huì )產(chǎn)生一個(gè)自身特有的大海撈針式的問(wèn)題：從更大數量的、在每個(gè)基因組中都存在的功能性變異中區分出哪些變異是與疾病真正相關(guān)的變異。研究者們目前已經(jīng)清楚地認識到，除了簡(jiǎn)單的單基因疾病以外，如果想全面認識復雜性疾病的遺傳性病因，就需要對成千上萬(wàn)名患者的基因組進(jìn)行測序，并確定眾多患者的基因組中所共有的遺傳變異模式。

    傳遞中的基因組。基因缺失、**及其它突變可能會(huì )出現在發(fā)育譜系的不同部位。（A）在發(fā)育早期階段出現的突變可能會(huì )導致機體出現大范圍的體細胞嵌合（somatic mosaicism）。（B）引起細胞增殖的突變可能會(huì )使機體出現可被檢測的體細胞嵌合，即使這些突變出現在發(fā)育的晚期階段。（C）在發(fā)育晚期階段出現的突變可能是單個(gè)細胞的特殊事件。

    而健康成年人體內那些看似正常的細胞又是何種情況呢？這些表面正常的細胞可能比想象中更容易“潛藏”較大的體細胞獲得性拷貝數變異（copy-number variation, CNV）。例如，30%的皮膚成纖維細胞都存在有基因組CNV.大腦的原位試驗表明，個(gè)體細胞內存在著(zhù)大范圍的拷貝數改變。

    McConnell等人運用單細胞基因組分析技術(shù)，再次打擊了人類(lèi)描繪自身生物體運作方式理想模型的意向。他們首先探尋了由人類(lèi)誘導多潛能干細胞（human induced plu**otent stem cell, hiPSC）分化而來(lái)的神經(jīng)元基因組中的遺傳變異。神經(jīng)元基因組經(jīng)擴增后，被雜交到單核苷酸多態(tài)性陣列上，最終他們找到了若干個(gè)CNV.研究者們所觀(guān)測到的17種基因組改變都是“單獨發(fā)生的事件”——由同一種hiPSC細胞系分化而來(lái)的多個(gè)神經(jīng)元內都沒(méi)有這些基因組改變。
 

    McConnell等人隨后觀(guān)測了亡故者額葉皮質(zhì)腦組織中的基因組變異情況，其他研究者們已經(jīng)檢測過(guò)這一腦區域的非整倍體性與其它形式的體細胞遺傳變異情況。McConnell等人對來(lái)源于三個(gè)不同大腦的110個(gè)細胞進(jìn)行了基因組測序，結果表明大約一半的神經(jīng)元都攜帶有體細胞CNV.這些基因缺失與**所涉及的范圍小到約3 Mb,大到整個(gè)染色體。少數神經(jīng)元（大約15%）卻擁有73%的已發(fā)現的CNV.

    與重組神經(jīng)元中的CNV一樣，大腦神經(jīng)元中所觀(guān)測到的CNV也是***事件——沒(méi)有一個(gè)CNV是發(fā)育階段的早期事件。在其它個(gè)體中，這些變異可能在發(fā)育譜系的較早期階段出現，并成為細胞的重要組成部分。這些變異可能是智力障礙、發(fā)育遲滯，乃至更為嚴重的自閉癥（autism）的部分遺傳性病因——盡管體細胞突變似乎不太可能解釋高度遺傳性疾病，例如精神分裂癥（schizophrenia）與躁郁癥（bipolar disorder）的大部分病因。

    McConnell等人所觀(guān)察到的結果可能與其它的、關(guān)于有絲分裂細胞如何**其基因組的最新發(fā)現息息相關(guān)。細胞會(huì )特意小心謹慎地對其基因組中的轉錄活躍區域進(jìn)行結構化**，隨后才會(huì )匆匆忙忙地完成轉錄沉默染色質(zhì)的**過(guò)程。**錯誤（包括點(diǎn)突變與較大范圍的CNV）傾向于集中在這種遲**DNA上。這就意味著(zhù)細胞對這些未使用的基因組部分的**過(guò)程最“漫不經(jīng)心”了。因此，一個(gè)重要的研究方向是探索體細胞CNV對神經(jīng)元所用基因的影響程度，以及這些突變如何影響神經(jīng)細胞的生理特征。

    大腦可能是最能應對神經(jīng)元內散布基因組異常的一大器官。大腦在發(fā)育過(guò)程中會(huì )產(chǎn)生過(guò)量的神經(jīng)連接，隨后還會(huì )除去那些非功能性神經(jīng)電路組成元件的突觸。在成熟的神經(jīng)電路中，功能失調性神經(jīng)元所發(fā)揮的作用很小；我們甚至可以想象得到，異常的神經(jīng)元被創(chuàng )造性地整合到一起了。盡管神經(jīng)元中的體細胞突變可能會(huì )顛覆我們的傳統觀(guān)念——神經(jīng)元應該是所有人類(lèi)細胞中最完美的細胞，但是我們應當牢記，人類(lèi)認知過(guò)程的最大成就是“讓數以萬(wàn)計的神經(jīng)細胞以動(dòng)態(tài)方式共同工作與重新連接”這一自然特性。

    其他人通常會(huì )以完成并進(jìn)入下階段任務(wù)的名義，給予我們這樣的建議——“不要讓完美成為良好的敵人”,從而讓我們接受有瑕疵的產(chǎn)物。由此看來(lái)，這是自然界很久以前就采用了的實(shí)踐方法。