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    抗磷脂綜合征(antiphospholipidsyndrome，APS)是一種以反復血栓形成、自發(fā)性流產(chǎn)、血小板減少以及持續的血清抗磷脂抗體(antiphosphoIip—idantibody，aPL)陽(yáng)性為主要特征的自身免疫性疾病。其可分為原發(fā)性APS(PAPS)和繼發(fā)性APS(SAPS)。APS的發(fā)生與狼瘡抗凝物(1upusanticoagulant，LA)、抗心磷脂抗體(anticardiolipinantibody，aCL)及抗β2糖蛋白1抗體(anti-β2glyco-protein1，抗β2一GPl)等血清抗磷脂抗體的產(chǎn)生有關(guān)。
 

    神經(jīng)系統受累是導致APS高死亡率的主要原因，其中腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作(transientischemicattacks，TIA)是最常見(jiàn)的表現。1983年Hughes首次報道了APS并描述了其神經(jīng)系統表現的重要性。

    APS的神經(jīng)系統表現包括：TIA、腦卒中、顱內靜脈竇血栓形成、頭痛及偏頭痛、癲癇發(fā)作、脊髓病、Sneddon綜合征、舞蹈病、眼部缺血病變、多發(fā)性硬化(MS)樣綜合征、癡呆、吉蘭一巴雷綜合征、周?chē)窠?jīng)病變、短暫性全面遺忘癥、精神疾病等。

    APS所致神經(jīng)系統病變并非罕見(jiàn)，但目前在臨床上對其沒(méi)有給予良好的認識。現對APS的神經(jīng)系統表現做一綜述。

    1發(fā)病機制

    APS的病理生理學(xué)基礎為體內凝血機制異常所導致的反復、多發(fā)的血栓形成。aPL被證實(shí)通過(guò)多種途徑參與包括神經(jīng)系統在內的多系統損傷。但有關(guān)APS發(fā)病的確切機制仍有爭論，其可能涉及以下機制。

    1．1aPL可促進(jìn)血栓形成

    aPL與抗內皮細胞抗體存在交叉反應，誘導內皮細胞產(chǎn)生E選擇素、血管內皮細胞黏附分子(VCAM一1)和細胞內黏附分子(ICAM-1)，導致血小板黏附和血栓形成。

    aPL抑制內皮細胞產(chǎn)生具有抗血小板聚集功能的前列環(huán)素(PG2)，并增強單核細胞組織因子的表達和血管收縮，促進(jìn)血栓形成。aPL使活化的蛋白C、蛋白S減少，使體內凝血活性增高。

    aPL促進(jìn)補體系統活化，引起補體介導的級聯(lián)反應性細胞損害。在實(shí)驗模型中補體的激活是導致血栓發(fā)展以及流產(chǎn)的重要原因之一。

    1．2aPL可干擾抗凝機制

    aPL可能與結合肝素的內皮細胞交叉反應，降低抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)的功能或使內皮細胞抗凝功能喪失。也有研究認為，aPL抑制了纖維蛋白溶酶原激活劑的釋放，減少了纖維蛋白溶酶的形成，使纖維蛋白降解功能減低。

    1．3aPL可通過(guò)非血栓機制直接造成周?chē)椭袠猩窠?jīng)系統損傷

    一些小型研究結果顯示，aPL除了損傷血管內皮細胞以外還參與神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞的細胞膜的損傷過(guò)程，通過(guò)對膠質(zhì)細胞的抑制引起血腦屏障破壞。

    2臨床表現

    APS的臨床癥狀主要由凝血異常引起，約2／3的血栓發(fā)生在靜脈。中樞神經(jīng)系統受累是其突出特點(diǎn)，包括動(dòng)靜脈栓塞引起的表現，精神癥狀及非。血栓性損傷引起的癥狀。

    PAPS與SAPS的臨床表現相似。APS患者可以表現出目前幾乎所有已知的神經(jīng)系統癥狀，并往往以這些癥狀為其最突出的臨床特點(diǎn)。其常見(jiàn)神經(jīng)系統癥狀包括(括號內為發(fā)生率)：腦卒中(13．1%～19．8%)、TIA(7．0%～11．1%)、腦靜脈血栓形成(0．7%)、頭痛及偏頭痛(20．2%)、眼綜合征(15%～88%)、癲癇(7．o%～8．6%)、多發(fā)梗死性癡呆(2．5%)、舞蹈病(1．3%)、偏側投擲癥(0．3%)、Sneddon綜合征、MS樣綜合征、脊髓病(<1%)、吉蘭一巴雷綜合征、周?chē)窠?jīng)病變、急性腦病(1．1%)、短暫性全面性遺忘(0．7%)等。

    特別值得注意的是本征可表現為惡性型APS，即同時(shí)或短期內多器官受累致多器官衰竭，預后不佳。Asherson等報道了50例惡性型APS(病死率50%)，其中半數有中樞神經(jīng)受累，可表現為以暴發(fā)性腦病為特點(diǎn)的急性器質(zhì)性腦病。

    2．1腦血管疾病

    2．1．1TIA與腦卒中：腦卒中是APS最常見(jiàn)、最嚴重的并發(fā)癥，可發(fā)生于任何腦動(dòng)脈供血區域，最多見(jiàn)于大腦中動(dòng)脈閉塞引起的腦缺血。腦缺血可以是暫時(shí)性或永久性的，TIA可表現為反復出現的一過(guò)性黑蒙，短暫性感覺(jué)異常，運動(dòng)無(wú)力及眩暈。TIA可反復發(fā)生，并常常于數周或數個(gè)月之后發(fā)生腦梗死。

    APS患者腦卒中的發(fā)病率很高，在歐洲一項納入1000例APS的研究(Euro-PhospholipidProjectGroupstudy)發(fā)現，在A(yíng)PS患者中腦卒中的發(fā)生率為19．8%，TIA為11．1%，約50%有動(dòng)脈栓塞病史的APS患者表現為T(mén)IA或腦卒中。

    目前普遍認為年齡小于45歲的腦卒中患者中，超過(guò)20%與APS相關(guān)。在腦卒中患者中，aPL陽(yáng)性的患者比陰性者發(fā)病年齡更輕，且女性患者比例更高。然而，aPL作為心血管疾病的危險因素，其與腦血管疾病的關(guān)系存在爭議，部分學(xué)者認為aPL與腦血栓事件的發(fā)生無(wú)相關(guān)性。

    其原因可能是由于研究方法不同導致：大部分研究只包括aPL的基本檢測，不包括狼瘡抗凝試驗；另外，納入試驗的患者沒(méi)有滿(mǎn)足目前APS的分類(lèi)標準。

    2．1．2腦靜脈竇血栓形成：aPL出現是腦靜脈竇血栓形成的一個(gè)重要的因素。通常aPL陽(yáng)性患者較陰性者腦靜脈竇血栓的發(fā)病年齡更輕，受累面積更廣泛，更易有腦深部靜脈受累，偏頭痛發(fā)生率更高，腦影像學(xué)研究更易觀(guān)察到病灶。

    2．2頭痛與偏頭痛：

    頭痛是APS患者最常見(jiàn)的癥狀之一。可表現為典型的間歇性頭痛，也可為持續性劇烈的偏頭痛。由Cervera等組成的歐洲磷脂項目組研究了1000例APS患者，其中202例(20．2%)有偏頭痛。

    2003年Hughes胡建議將aPL檢測作為偏頭痛和經(jīng)常性頭痛常規性檢查。Hughes提出的證據之一是：APS相關(guān)的偏頭痛患者經(jīng)過(guò)抗凝治療后臨床改善顯著(zhù)。但有關(guān)偏頭痛和aPL之間是否存在相關(guān)性仍然存在爭議。

    Sanna等研究323例系統性紅斑狼瘡患者后發(fā)現，雖然這些患者的頭痛發(fā)生率與普通人群頭痛發(fā)生率相同，但頭痛患者aPL陽(yáng)性率明顯高于非頭痛人群。aPL陽(yáng)性的偏頭痛患者多無(wú)頭痛的家族史，但視網(wǎng)膜病變和偏身感覺(jué)障礙的發(fā)生率較高。

    然而有學(xué)者認為兩者間無(wú)相關(guān)性。導致?tīng)幾h產(chǎn)生的部分原因可能是偏頭痛和TIA可出現相似臨床表現，從而給鑒別帶來(lái)一定困難。對于A(yíng)PS頭痛，予以鎮靜劑或止痛藥治療，其治療效果通常并不理想，但行抗栓治療后，頭痛癥狀往往能得到明顯改善。

    2．3眼綜合征

    15%～88%的APS患者存在眼部癥狀。PAPS和SAPS患者均可能表現視神經(jīng)損害，這是導致患者失明的主要原因。PAPS常見(jiàn)單側視神經(jīng)病變，而SAPS則多見(jiàn)雙側視神經(jīng)損害。一過(guò)性黑朦是APS最常見(jiàn)的眼部表現之一，其可以提示存在腦缺血可能。在aPL的損傷機制中眼睛前房很少受累，可出現輕度眼部受累：例如結膜炎、角膜炎、干眼癥的報道。有極少數關(guān)于葡萄膜炎和鞏膜炎的個(gè)案報道。

    APS相關(guān)的特征性眼部病變特征為：發(fā)生于50歲以下患者的、沒(méi)有明確危險因素的視網(wǎng)膜動(dòng)脈或靜脈栓塞，其可以導致嚴重的后果。靜脈栓塞性視網(wǎng)膜病變以及其他神經(jīng)系統相關(guān)的眼部癥狀與aPL陽(yáng)性有關(guān)，以aCL—IgG陽(yáng)性常見(jiàn)。

    播散性血管閉塞性病變是視網(wǎng)膜疾病的嚴重形式之一，其往往導致視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈或視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞，這種病變也與aPL的參與有關(guān)。

    所以對于不明原因的視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈血栓形成，以及不典型的眼部病變，尤其是青年人，應該考慮APS的可能性。

    2．4癲癇

    缺血性腦實(shí)質(zhì)損傷會(huì )導致癲癇病灶的發(fā)展。Cervera等[91報道，在1000例APS患者中癲癇患病率為7．0%。Shoenfeld等‘153對538例APS患者的隊列研究發(fā)現癲癇患病率是8．6%。研究還發(fā)現，SAPS患者中癲癇的發(fā)生率較PAPS更高(分別為13．7%和6．0%，P<0．05)。

    癲癇是腦缺血的癥狀之一，aPL陽(yáng)性患者的癲癇也可能是由缺血性事件所導致。aPL與癲癇的相關(guān)性在1985年首次報道。

    aCL與癲癇明顯相關(guān)，它可以引起血栓性和非血栓性神經(jīng)免疫的直接損傷，加速系統性紅斑狼瘡的惡化。抗β2-GPl是分析抗磷脂抗體的重要輔助因子，也是一個(gè)***的自身抗原。

    研究表明aPL還可以通過(guò)直接作用于神經(jīng)末梢而破壞神經(jīng)功能，通過(guò)抑制γ-氨基丁酸介導的氯離子通道而降低癲癇發(fā)作的閾值。癲癇的亞臨床表現(腦電圖異常)可見(jiàn)于各種年齡階段，且可出現各種形式的異常腦電圖表現。其中theta慢波最常見(jiàn)，也可出現較嚴重的delta波異常。

    2．5記憶力減退和癡呆

    記憶力減退也為APS患者的常見(jiàn)主訴，部分患者如果不及時(shí)治療將發(fā)展到廣泛腦梗死，并出現嚴重的磁共振異常，最終發(fā)展為多發(fā)梗死性癡呆。多發(fā)梗死性癡呆是腦部小血管受累為主的慢性、復發(fā)性或進(jìn)展性缺血事件。APS患者中多發(fā)梗死性癡呆的患病率為2．5%。

    Gomez-Puerta等分析了30例APS相關(guān)性的老年癡呆患者，其中47%為PAPS，30%有系統性紅斑狼瘡和23%有狼瘡樣綜合征，37%有腦卒中，33%有Sneddon綜合征。APS的癡呆患者最常見(jiàn)的臨床表現包括記憶力減退、注意力不集中、判斷力下降以及語(yǔ)言障礙。

    磁共振成像顯示梗死灶有利于多發(fā)梗死性癡呆的診斷，其特點(diǎn)包括：常為雙側受累，多部位受累(>1個(gè)梗死灶)，常累及優(yōu)勢半球前葉或內側的邊緣結構。

    認知功能障礙及其他神經(jīng)系統表現的基本病理生理基礎可能與腦血流量減少或aPL對神經(jīng)功能的直接影響有關(guān)。與頭痛相似，經(jīng)過(guò)抗凝治療后患者癥狀可以得到緩解。

    2．6舞蹈癥和其他運動(dòng)障礙性疾病

    舞蹈癥是一種罕見(jiàn)的APS的表現，其發(fā)病率約為1．3%。舞蹈癥可見(jiàn)于系統性紅斑狼瘡患者，其與aPL陽(yáng)性有較強的相關(guān)性。舞蹈癥也可見(jiàn)于PAPS，其中許多為兒童。

    Cervera等研究了50例APS患者，其中6例在口服避孕藥后出現了舞蹈癥，4例在妊娠和生產(chǎn)后發(fā)生舞蹈癥，可見(jiàn)APS相關(guān)的舞蹈癥可能與體內雌激素水平有關(guān)。APS患者出現持續存在的舞蹈癥時(shí)，aPL相關(guān)的紋狀體缺血性梗死可能是其病因。aPL可以破壞腦白質(zhì)和基底節結構，從而導致了APS患者出現運動(dòng)障礙癥狀及MS樣綜合征。

    2．7其他神經(jīng)系統表現

    2．7．1Sneddon綜合征：Sneddon綜合征是指TIA、腦卒中等中樞神經(jīng)系統癥狀伴有皮膚網(wǎng)狀青斑，其aPL陽(yáng)性率的報道為0～85%不等。

    2．7．2MS和MS樣綜合征：aPL陽(yáng)性的APS出現多種與MS相似的表現(MS樣綜合征)，以復發(fā)一緩解型最多見(jiàn)。據報道MS樣綜合征與aPL有關(guān)，但aPL陽(yáng)性對于MS樣綜合征與MS的鑒別診斷缺乏特異性。Paran等認為誘發(fā)電位對兩者的鑒別有一定提示作用。

    2．7．3脊髓病變：脊髓病變是一種罕見(jiàn)的APS表現，發(fā)生率不到1%。從兒童到80歲均可能發(fā)生，以逐漸加重的運動(dòng)神經(jīng)功能障礙伴感覺(jué)神經(jīng)及自主神經(jīng)功能障礙(括約肌功能障礙)為特點(diǎn)。其發(fā)病機制涉及aPL對脊髓磷脂的直接損傷及血栓所致的缺血性損傷。

    2．7．4吉蘭一巴雷綜合征：吉蘭一巴雷綜合征患者血清aPL的靶抗原是髓鞘的重要組成部分，亦是其他自身免疫性疾病的自身抗原。吉蘭一巴雷綜合征患者可以產(chǎn)生針對各種磷脂和核抗原的自身抗體。

    2．7．5周?chē)窠?jīng)病變：周?chē)窠?jīng)系統的受累在A(yíng)PS中比較罕見(jiàn)，其發(fā)病機制包括免疫機制和血管機制。炎性反應和神經(jīng)損傷可能是由于抗體或免疫復合物沉積，或血管炎或血栓形成所引起。

    2．7．6精神癥狀及短暫性全面性遺忘：抑郁癥和精神病與aPL相關(guān)。研究推測自身抗體(尤其是aPL)可能提示對抗精神病藥物治療反應欠佳。短暫性全面性遺忘是指突發(fā)的不明原因的記憶障礙，據報道也與aPL存在相關(guān)性。

    3治療

    目前APS的治療尚無(wú)標準化治療方案。由于A(yíng)PS的主要臨床表現都與血栓形成直接相關(guān)，因此其首要治療為長(cháng)期的抗血小板和抗凝治療。阿司匹林、肝素和華法林仍然是APS治療的基石。建議APS患者的治療方案如下：

    （1）對靜脈栓塞及首次發(fā)生動(dòng)脈栓塞(腦卒中)患者的治療目標：國際標準化比率(INR)為2．0～3．0；

    （2）對于復發(fā)患者采用華法林維持更高INR，為3．0～4．0；

    （3）惡性型APS的治療可使用肝素、糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊治療、血漿置換、靜脈免疫球蛋白或利妥昔單抗治療；

    舞蹈癥及橫貫性脊髓炎可使用靜脈糖皮質(zhì)激素治療。研究認為APS患者的血栓形成和腦卒中的風(fēng)險遠遠超過(guò)抗凝引起的出血風(fēng)險。所以在積極抗栓同時(shí)，對患者個(gè)體的治療應當依據血栓栓塞事件的嚴重程度、其他的高凝因素、潛在的出血并發(fā)癥等危險因素而綜合考慮。

    關(guān)于采用其他藥物替代華法林的研究認為：凝血酶抑制劑、他汀類(lèi)藥物、血管緊張素轉換酶(ACE)、腺苷攝取抑制劑、羥氯喹、抗瘧藥可能是對APS患者有效的藥物。

    綜上所述，APS是公認的、嚴重但可治療的、能導致神經(jīng)系統疾病的一種綜合征，因此早期診斷至關(guān)重要。目前臨床醫生對APS的了解還有限，因此，應仔細詢(xún)問(wèn)患者血栓事件病史，個(gè)性化評估患者的風(fēng)險，密切監測導致高凝的危險因素。同時(shí)，還應該進(jìn)行更大規模的前瞻性抗磷脂綜合征的研究，從而有效地指導臨床工作。