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    近年來(lái)，我國淋巴瘤的發(fā)病率呈現不斷上升的趨勢，據北京大學(xué)腫瘤醫院腫瘤防止研究辦公室的統計數據顯示，自1998年至2010年，北京市淋巴瘤發(fā)病率年增長(cháng)5.17%.因此，淋巴瘤在臨床工作中愈發(fā)受到關(guān)注。

    淋巴瘤的診治近幾年也取得了顯著(zhù)的進(jìn)展，尤其是B細胞淋巴瘤，隨著(zhù)首個(gè)單抗類(lèi)靶向藥物利妥昔單抗（R）的問(wèn)世，侵襲性淋巴瘤的治愈率得到較大幅度提高，惰性B細胞淋巴瘤患者的生存質(zhì)量和生存時(shí)間也獲得較大改善，利妥昔單抗聯(lián)合CHOP類(lèi)方案幾乎成為所有B細胞淋巴瘤的標準治療選擇。

    但是，與靶向治療和免疫化學(xué)治療相關(guān)的特殊并發(fā)癥也日益凸顯，影響臨床醫生的治療抉擇。乙型肝炎病毒（HBV）再激活就是其中比較突出的問(wèn)題。

    目前學(xué)界普遍認為，非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者乙型肝炎病毒（HBV）的感染率高于一般人群，尤其是在亞洲國家。我國是乙型肝炎發(fā)病大國，普通人群的感染率為7.18%,淋巴瘤患者的感染率尚缺乏詳細數據，但據北京大學(xué)腫瘤醫院淋巴瘤科統計，NHL患者乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陽(yáng)性率為11.6%,核心抗體（HBcAb）陽(yáng)性率為47.9%,均高于普通人群，其中，以B細胞淋巴瘤合并HBV感染為主。

    由于免疫化療（如利妥昔單抗）和（或）化療可誘發(fā)HBV再激活，導致爆發(fā)性肝炎，甚至引發(fā)肝衰竭，嚴重影響患者的治療過(guò)程和生命。

    因此，以中國抗惡性淋巴瘤聯(lián)盟（union   for China Lymphoma Investigators,UCLI）專(zhuān)家為主，聯(lián)合部分感染科和肝病科專(zhuān)家共同研討制定了《淋巴瘤免疫化療患者HBV再激活預防與治療專(zhuān)家共識》，旨在規范我國淋巴瘤診療行為，提高淋巴瘤的整體治療水平。本文將對共識中的要點(diǎn)進(jìn)行解讀。

    關(guān)注HBV再激活

    盡管多項研究所報告的數據差別較大，但是通常認為NHL患者化療后HBV的激活率為20%——70%,特別是使用利妥昔單抗的患者，HBV激活率可能高達70%,激活后不經(jīng)治療者死亡率為13%.

    因此，在《美國**綜合癌癥網(wǎng)絡(luò )（NCCN）非霍奇金淋巴瘤治療指南》中，特別設有“利妥昔單抗導致HBV再激活的預防及治療”章節，建議對HBsAg和（或）HBcAb陽(yáng)性的患者，在接受利妥昔單抗治療和化療時(shí)，應加大對HBV再激活的關(guān)注程度，及時(shí)預防性給予抗HBV治療。

    但也無(wú)需對這類(lèi)病例的治療產(chǎn)生過(guò)度懼怕的心理，隨意更改標準治療方案，進(jìn)而影響患者的治療質(zhì)量。

    對于合并HBV感染的NHL患者，在接受化療或者免疫化療之前，應充分了解HBV的存在狀態(tài)，對于HBsAg和（或）HBcAb陽(yáng)性的患者要給予充分重視，檢測病毒載量（HBV DNA），HBV DNA可測的患者均應給予預防性抗病毒治療。

    重在預防

    由于HBV再激活常表現為爆發(fā)性肝炎和肝壞死，導致肝衰竭，預后極差。因此早期預防性抗病毒治療顯然優(yōu)于HBV再激活出現后的干預性治療。

    何時(shí)開(kāi)始預防性抗病毒治療？目前尚未明確開(kāi)始預防性抗病毒治療的最優(yōu)時(shí)機，但各項研究基本傾向于在免疫化療前1周開(kāi)始，可有效抑制病毒復制，降低耐藥發(fā)生率，保證免疫化療順利進(jìn)行，并盡可能降低了停止抗病毒治療后延遲性HBV再激活的發(fā)生。

    何時(shí)開(kāi)始淋巴瘤治療？病毒載量降低到何種程度可以開(kāi)始淋巴瘤治療也是存在爭議的問(wèn)題。目前學(xué)界基本認為，基線(xiàn)病毒載量（HBV DNA）降低至<2000 IU/mL以下，即可以在繼續抗病毒治療的情況下，同時(shí)接受標準的利妥昔單抗聯(lián)合CHOP類(lèi)方案治療。

    但是臨床常常會(huì )遇到患者病情進(jìn)展快，無(wú)法等待病毒載量降低至安全基線(xiàn)之下再行淋巴瘤治療，此時(shí)可暫時(shí)避免應用易導致HBV再激活的藥物（如糖皮質(zhì)激素和利妥昔單抗），待抗病毒治療后、病毒載量降至安全基線(xiàn)以下后再重新考慮聯(lián)合這些藥物。

    預防性抗病毒治療的療程？預防抗病毒治療的療程也是目前尚未明確的問(wèn)題。抗病毒治療的療程與免疫抑制的強度、抗病毒藥物的耐藥情況以及宿主-病毒因素有關(guān)。考慮到HBV再激活可能發(fā)生在免疫化療結束后免疫恢復重建期間，結合現有研究數據，建議在全部化療（免疫化療）結束后應繼續抗病毒治療至少6個(gè)月，并根據免疫化療前HBV DNA水平、HBV感染狀態(tài)以及免疫化療方案，適當延長(cháng)抗病毒治療時(shí)間。

    是否所有患者均需預防性抗病毒治療？對于HBcAb陽(yáng)性、HBsAg陰性、HBV DNA不可測的患者，是否給予預防性抗病毒治療尚有爭議。化療方案中含有HBV再激活高風(fēng)險的藥物，如糖皮質(zhì)激素和（或）利妥昔單抗，如果不考慮預防性抗病毒治療，應密切監測HBV DNA病毒載量。

    合理用藥

    預防性抗病毒治療應優(yōu)先選用抑制HBV作用強且耐藥率低的核苷（酸）類(lèi)似物，如恩替卡韋，尤其是免疫化療前病毒載量高且預計抗病毒時(shí)間較長(cháng)患者。如果預計免疫化療（或者化療）時(shí)限<1年，或者出于經(jīng)濟原因，可以選用拉米夫定，但是易產(chǎn)生耐藥，需密切監測HBV DNA病毒載量，一旦出現耐藥，需及時(shí)調整治療方案。

    及時(shí)監測

    HBV再激活的原因 HBV 再激活可發(fā)生在免疫化療期間或整個(gè)療程完成之后，甚至治療結束后1年以上仍然可以發(fā)生HBV再激活。這其中可能原因為：免疫化療期間患者機體免疫功能低下，導致HBV進(jìn)入活躍復制狀態(tài)，受感染的肝細胞增多；免疫化療結束后患者機體免疫功能重建，T/B淋巴細胞識別并攻擊HBV感染的肝細胞，導致肝細胞壞死和炎癥反應。

    HBV再激活的臨床表現 HBV再激活的臨床表現輕重不一，輕者可僅表現為無(wú)癥狀的血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高，部分患者可自行緩解；重者可出現黃疸、腹水、凝血異常及腦病等肝衰竭征象，若不及時(shí)給予有效治療，病死率高。因此，臨床應密切、及時(shí)監測HBV DNA病毒載量及肝功能。

    HBV再激活的定義 目前，HBV再激活的定義尚不統一，較常用的定義為： ①在免疫化療或免疫抑制劑治療期間或之后，血清中HBV DNA由不可測轉為可測，或HBV DNA病毒載量較基線(xiàn)水平升高一個(gè)對數值以上；②以ALT升高為主要表現的肝臟炎癥損傷，并排除藥物性肝損傷等其他原因導致的肝功能損害，即可診斷為 HBV再激活，應及時(shí)給予干預性抗病毒治療。

    重視合作

    隨著(zhù)各種靶向藥物的不斷問(wèn)世，HBV再激活的問(wèn)題越來(lái)越多地受到腫瘤科、血液科及肝病科、感染科醫生的關(guān)注。但仍有很多問(wèn)題存在爭議和不確定性，需要更充分的循證醫學(xué)依據和多學(xué)科合作。

    治療過(guò)程中若遇到疑難問(wèn)題，或者患者發(fā)生HBV再激活，應及時(shí)和肝病科、感染科醫生溝通與合作，提高淋巴瘤的整體治療水平。