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研究要點(diǎn)：

    結直腸癌中miR-212表達缺失與結直腸癌惡性程度及患者預后不良密切相關(guān)。miR-212的高表達在體內外均可有效抑制結直腸癌細胞的侵襲轉移。

    MnSOD為miR-212直接調控的靶基因。MnSOD高表達可發(fā)揮促進(jìn)結腸癌細胞上皮間質(zhì)化轉變的作用。

    在結直腸癌中，因存在雜合性缺失及啟動(dòng)子區高甲基化而導致miR-212的表達下調。這一結果提出了結直腸癌發(fā)生侵襲轉移的新機制。miR-212與MnSOD之間相互作用有潛力成為治療結直腸癌的新靶點(diǎn)。
 

    眾所周知，影響microRNA分子的功能與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。miR-212是由一個(gè)非蛋白編碼基因的內含子轉錄而來(lái)的。研究報道miR-212在多種腫瘤中存在表達下調。中山大學(xué)孫逸仙腫瘤研究中心華南腫瘤學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室XiangqiMeng等人探究了miR-212在結直腸癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的可能機制。

    作者采用實(shí)時(shí)定量PCR的方法檢測了miR-212在不同結直腸癌細胞株和180對結腸癌組織及其配對癌旁正常組織中的表達。在結直腸癌細胞株中過(guò)表達和敲除miR-212的表達，在體外實(shí)驗中檢測其功能。利用在HCT116細胞株中過(guò)表達miR-212后，研究該細胞株在裸鼠成瘤中的作用以及其影響侵襲轉移的能力。

    體內實(shí)驗結果表明，過(guò)表達miR-212可以抑制結直腸癌細胞侵襲轉移，并減少肝內和肺轉移的形成。進(jìn)一步鑒定發(fā)現MnSOD（錳超氧化物歧化酶）的信使RNA是miR-212直接調控靶基因。蛋白水平在結直腸癌組織樣本中觀(guān)察到miR-212的表達與MinSOD的表達成負相關(guān)。

    MnSOD在結腸癌細胞中是參與下調上皮標志物表達而上調間質(zhì)標志物表達的酶類(lèi)，也就是說(shuō)MnSOD可促進(jìn)上皮間質(zhì)轉化。而過(guò)表達miR-212可以下調MnSOD的表達而阻斷上皮間質(zhì)化的進(jìn)程。雜合性缺失和啟動(dòng)子區高甲基化是導致結腸癌中miR-212下調的原因。miR-212表達下調的結腸癌侵襲性表型程度越高，miR-212低表達結腸癌患者的無(wú)病生存時(shí)間也越短（P=.0045;overallsurvival,P=.0015）。

    該項研究表明miR-212通過(guò)遺傳學(xué)及表觀(guān)遺傳學(xué)的因素在結直腸癌患者腫瘤組織中表達下調。miR-212可能通過(guò)靶向調節M(mǎn)nSOD的mRNA的活性來(lái)影響其表達，達到預防腫瘤進(jìn)展的作用。miR-212表達下調具有成為結直腸癌患者預后標志物的潛質(zhì)。miR-212和MnSOD也有可能成為腫瘤的治療靶點(diǎn)。

研究背景：

    結腸癌是世界常見(jiàn)惡性腫瘤。大部分出現遠處轉移的結腸癌患者無(wú)法接受手術(shù)治療，其5年生存率不足10%。基于這一現狀，找出結直腸癌高侵襲轉移表型及明確哪些人群發(fā)生的基因改變和特異分子作用機制易導致結直腸癌轉移是十分必要的。

    microRNA是一類(lèi)內生的、長(cháng)度約為20-24個(gè)核苷酸的小分子RNA，其再細胞內具有多種重要的調節作用。microRNA通過(guò)與靶mRNA的3’-非編碼區完全或不完全配對結合調控靶基因mRNA活性，發(fā)揮影響蛋白表達的轉錄后水平調節作用。microRNA分子調控至少30%的基因及相關(guān)信號通路參與多種人體生物過(guò)程及疾病發(fā)生。但microRNA在結腸癌中的分子機制尚不清楚。

    miR-212屬于miR-212/132家族，其編碼基因是一種在脊椎動(dòng)物中高度保守的非蛋白編碼基因的內含子。研究表明miR-212在肺癌、非小細胞型肺癌、胃癌等多種腫瘤中低表達，發(fā)揮腫瘤抑制基因的作用。也有研究表明miR-212可以作為獨立影響因素與急性髓細胞白血病患者預后相關(guān)，暗示miR-212在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著(zhù)重要作用。但miR-212在結直腸癌發(fā)生及進(jìn)展中的作用機制尚無(wú)相關(guān)研究。

    大量證據表明，細胞癌變與內環(huán)境中活性氧物質(zhì)刺激發(fā)生的氧化應激有關(guān)，提示抗氧化酶在癌變過(guò)程中可能發(fā)揮著(zhù)重要作用。MnSOD為抗氧化酶家族成員，定位于染色體基質(zhì)中。在線(xiàn)粒體中可將O2-轉換為H2O2及O2，發(fā)揮保護線(xiàn)粒體的作用，但其與腫瘤的相關(guān)性尚無(wú)具體研究。

    有文獻證實(shí)，MnSOD具有雙重作用。外源性MnSOD可在某些實(shí)驗腫瘤模型中發(fā)揮抑癌作用，另一方面也有研究指出MnSOD可通過(guò)抗凋亡及激活MMP2發(fā)揮促進(jìn)腫瘤侵襲轉移的作用。此外MnSOD在結直腸癌中的表達及作用尚存爭議，進(jìn)一步研究其在結直腸癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用機制有著(zhù)重要意義。