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    正如人的身體和心理會(huì )對諸如毒品、咖啡因及酒精之類(lèi)的物質(zhì)上癮一樣，人體的腫瘤也能夠對某些確保它們持續生長(cháng)和處于優(yōu)勢地位的基因上癮。近期來(lái)自美國貝勒醫學(xué)院和哈佛大學(xué)醫學(xué)院的研究人員開(kāi)發(fā)出了一種利用癌癥上癮機制靶向性殺傷腫瘤而不損害正常組織的新策略。這一研究成果在線(xiàn)發(fā)表在《科學(xué)》（Science）雜志上。

    許多的癌癥都是由于癌基因的過(guò)度表達驅動(dòng)其形成的。這些癌基因顯示出兩面效應：一方面，它們推動(dòng)細胞永生化及不受限制的生長(cháng)；另一方面，這些癌基因的表達也會(huì )導致細胞產(chǎn)生附加的抗生長(cháng)應激反應，而癌細胞必須克服這一矛盾沖突才能維持生存。

    Myc基因

    一個(gè)生成如此微妙平衡的經(jīng)典癌基因范例就是c-myc基因。臨床上，患者體內c-myc基因的過(guò)度激活與大多數侵襲性腫瘤類(lèi)型密切相關(guān)，而20-40%的腫瘤也被證實(shí)存在激活的c-myc基因。

    “在過(guò)去的30年里，科學(xué)家們試圖通過(guò)攻擊癌基因myc的途徑來(lái)治療癌癥，然而我們卻一直未獲得療效顯著(zhù)的藥物。”文章的資深作者、貝勒醫學(xué)院分子和人類(lèi)遺傳學(xué)以及生物化學(xué)和分子化學(xué)副教授Thomas Westbrook博士說(shuō)：“現在我們或可利用癌基因施加給癌細胞的應激反應，檢測可否通過(guò)此方法增強應激反應來(lái)殺傷腫瘤。”

    “腫瘤細胞在有絲分裂時(shí)經(jīng)歷大量的應激反應，”Westbrook說(shuō)。常規的化療利用了這一點(diǎn)，然而因此也使得藥物在殺傷分裂癌細胞的同時(shí)對大量正常細胞產(chǎn)生了毒害效應。專(zhuān)家們認為癌細胞中可能存在某些特別的程序使得它們在生長(cháng)及分裂時(shí)能夠應對這些應激反應。

    “我們想要了解一個(gè)基本問(wèn)題就是癌細胞和正常細胞中的這些應激反應存在哪些差別？”Westbrook說(shuō)：“我們希望利用這一想法，看看是否能找到加劇這些應激反應的策略。”

    SUMO激活酶

    為了鑒別出參與應對這類(lèi)應激反應的相關(guān)基因，Westbrook及他的同事、哈佛大學(xué)醫學(xué)院的Stephen Elledge博士利用了一種特殊的RNA干擾篩選方法，通過(guò)破壞基因組中每種基因的功能來(lái)鑒別出癌細胞耐受myc癌基因產(chǎn)生的應激反應所必需的基因。

    他們發(fā)現的其中一個(gè)核心生化過(guò)程就是SUMO化修飾（SUMOylation），這一過(guò)程可分為三個(gè)步驟。Westbrook、Elledge及同事們證實(shí)在此過(guò)程的第一步，SUMO激活酶（SAE）是促使myc-驅動(dòng)的腫瘤實(shí)現細胞分裂的必要條件。因此，抑制SAE有可能是一條治療myc所致癌癥的有效策略。

    為了驗證這一推測，研究人員在一種myc基因驅動(dòng)的乳腺癌中關(guān)閉了表達SAE酶的基因。“我們發(fā)現腫瘤停止了生長(cháng)，且許多最后都消失了，”Westbrook說(shuō)。現在許多的小鼠仍然健康地存活著(zhù)。而沒(méi)有抑制這類(lèi)酶表達的小鼠，腫瘤則持續生長(cháng)最終導致了這些動(dòng)物死亡。

    研究人員還證實(shí)在非myc驅動(dòng)的乳腺癌中抑制這種酶，則不會(huì )產(chǎn)生任何效應。同樣在多種正常細胞中，研究人員也獲得了相同的結果。這表明關(guān)閉SAE2僅會(huì )加劇癌細胞中的應激反應，而對正常細胞不產(chǎn)生影響，因而是一種避開(kāi)傳統化療副效應靶向性殺傷腫瘤的理想策略。

    對于癌癥的特殊意義

    研究人員表示這些研究發(fā)現對于一種特殊的侵襲性乳腺癌——三陰性乳腺癌（T**）具有特殊的意義。這類(lèi)癌癥通常就是由myc驅動(dòng)形成，當前對于T**患者還沒(méi)有有效的治療方法。

    “這或許為我們提供了一個(gè)理想的靶點(diǎn)，”Westbrook說(shuō)。其治療價(jià)值在于靶向SAE的藥物將導致癌細胞不再耐受myc，且不會(huì )對正常細胞造成損害。此外，還有許多其他類(lèi)型的癌癥也是由myc導致，抑制該種酶或能在這些腫瘤中獲得相同的效應。