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    來(lái)自英國癌癥研究所的研究人員領(lǐng)導的一個(gè)研究小組在1月4日出版的《自然》（Nature）雜志上宣稱(chēng)，他們在新研究中證實(shí)乳腺癌對標準激素治療產(chǎn)生耐受的原因是因為雌激素受體發(fā)生了重編程結合到了基因組的不同位點(diǎn)。該研究發(fā)現為開(kāi)發(fā)出克服耐藥的新治療策略，以及可用于預測患者耐藥可能性的診斷方法提供了重要的線(xiàn)索。

    “研究證實(shí)了不同的腫瘤類(lèi)型之間雌激素受體的結合模式存在著(zhù)顯著(zhù)的差異，”瑞典卡羅林斯卡研究所臨床內分泌學(xué)家Karin Dahlman-Wright（未參與該研究）說(shuō)：“如果我們能夠找到新策略改變受體的結合模式，或能促使腫瘤對內分泌治療敏感。”

    文章的共同作者、英國癌癥研究所腫瘤生物學(xué)家Jason Carroll說(shuō)，大約3/4的乳腺癌需借助于雌激素受體維持生長(cháng)。雌激素受體通常在細胞質(zhì)中自由浮動(dòng)，直至與雌激素結合。受體復合物隨后移位到細胞核結合下游成千上萬(wàn)的基因并激活它們轉錄，為腫瘤生長(cháng)助力。臨床常規的雌激素治療——他莫西芬注射或其他的芳香酶抑制劑——主要是通過(guò)阻斷受體與雌激素結合，抑制下游基因激活，來(lái)阻止腫瘤生長(cháng)的。

    然而大量的乳腺癌會(huì )對激素治療產(chǎn)生耐受，在給予常規治療的情況下仍繼續生長(cháng)。在過(guò)去的數年里，Carroll及同事針對來(lái)源于轉移性腫瘤的細胞系開(kāi)展了研究，發(fā)現耐藥性和非耐藥性的腫瘤結合的基因存在著(zhù)顯著(zhù)的差異。

    為了鑒定雌激素結合模式是否真的在患者腫瘤中存在差異，研究小組對來(lái)自17名乳腺癌患者的腫瘤組織進(jìn)行了檢測。利用染色質(zhì)免疫沉淀技術(shù)，研究人員從癌組織中分離出了雌激素受體以及受體結合物。為了鑒別雌激素受體結合的基因，研究人員對抽提物進(jìn)行了測序。他們發(fā)現因耐藥而最終死亡的患者的雌激素受體結合到了不同的基因亞群上——這些基因確保了即使在雌激素治療的情況下仍為腫瘤生長(cháng)助力。

    然而仍然存在一個(gè)待解的問(wèn)題，就是耐藥腫瘤是如何改變藥物結合雌激素受體的？其中一種可能是通過(guò)**A1蛋白，體外實(shí)驗證實(shí)**A1蛋白可幫助解開(kāi)染色質(zhì)致密結構，使其他轉錄因子獲得與DNA結合的機會(huì )。事實(shí)上，研究人員也發(fā)現在結合位點(diǎn)的附近富集了高水平的**A1，且95%的轉移性癌組織樣品中均有**A1蛋白表達。研究人員推測耐藥腫瘤有可能是借助于變異的**A1蛋白幫助重編程雌激素受體結合到了基因組的不同位點(diǎn)，從而導致了對雌激素治療耐受。

    貝勒醫學(xué)院腫瘤生物學(xué)家Rachel Schiff（未參與鈣研究）認為，在耐藥轉變過(guò)程中**A1的作用是作為主導因素，還是其他蛋白的隨從作用因子，目前尚難以做出結論。為了驗證這一猜想，研究人員還需要進(jìn)一步開(kāi)展基因敲除實(shí)驗進(jìn)行檢測。

    如果**A1就是乳腺癌耐藥的罪魁禍首，那么早日開(kāi)發(fā)出靶向該蛋白的藥物或可幫助阻止耐藥發(fā)生。此外，如果這一研究發(fā)現能夠在更多的腫瘤樣本中得到驗證，那么研究人員或還可借助于檢測雌激素受體的結合模式來(lái)預測患者的疾病預后。