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    作者：王新軍 海南醫學(xué)院附屬醫院

    Banting科學(xué)成就獎?wù)率敲绹悄虿f(xié)會(huì )科學(xué)年會(huì )的最高科學(xué)獎項，是以胰島素發(fā)現者Banting的名字命名的。2015年在波士頓召開(kāi)的第75屆ADA科學(xué)年會(huì )上，Banting獎?wù)骂C給了來(lái)自德克薩斯大學(xué)西南醫學(xué)中心Touchstone糖尿病研究中心主任Philipp Scherer博士。他是德克薩斯大學(xué)西南醫學(xué)中心第四位獲此殊榮的科學(xué)家，西南醫學(xué)中心也曾誕生過(guò)6位諾貝爾獎獲得者。Scherer博士多年來(lái)一直致力于脂肪細胞在糖尿病和肥胖癥中的病理生理學(xué)作用研究，因發(fā)現脂肪細胞所分泌的脂肪因子脂聯(lián)素并進(jìn)一步確定其功能而聞名于糖尿病研究學(xué)界。過(guò)去，人們一直認為脂肪組織僅僅是一個(gè)能量?jì)Υ嫫鞴伲玈cherer博士運用細胞生物學(xué)、生物化學(xué)和小鼠遺傳學(xué)的方法，研究發(fā)現脂肪組織事實(shí)上也是一個(gè)巨大的內分泌器官，在代謝和炎癥中發(fā)揮重要作用。他在這方面的研究論文共發(fā)表了320余篇，其中有些論文的被引用次數達1000次以上。

    在6月7日的學(xué)術(shù)演講中，他回顧了脂肪細胞的功能，脂肪細胞分泌的脂肪因子，并對治療糖尿病的藥物開(kāi)發(fā)靶點(diǎn)進(jìn)行了總結。脂肪細胞包括白色脂肪細胞、棕色脂肪細胞和米色脂肪細胞（Beige adipocyte）。米色脂肪形狀如豌豆大小，散落在成人體內脊柱以及鎖骨附近的皮膚下。這一類(lèi)型的脂肪的特點(diǎn)是可以燃燒掉熱量，而不是將它們存儲起來(lái)。在傳統意義上，“白色脂肪”細胞主要負責存儲熱量，因此米色脂肪細胞可能是治療肥胖癥和糖尿病的新作用靶細胞。

    脂肪組織可以分泌脂聯(lián)素（adiponectin）、瘦素（leptin）、抵抗素（resistin）、RBP4等脂肪因子。脂聯(lián)素主要表達于脂肪組織，而其他組織中很少表達。血漿中脂聯(lián)素的水平與人體脂肪量成反比，代謝健康的人脂聯(lián)素水平較高，而代謝不健康的人脂聯(lián)素水平較低。2型糖尿病患者用PPARγ受體激動(dòng)劑治療可改善胰島素敏感性，這種改善和脂聯(lián)素水平顯著(zhù)相關(guān)。敲除脂聯(lián)素基因可使β細胞凋亡增加。目前脂聯(lián)素是代謝疾病最好的生物標志物之一，也是心血管和糖尿病風(fēng)險的標志，脂聯(lián)素的啟動(dòng)子是最特異的成熟脂肪細胞標志物。

    在談到這些研究發(fā)現未來(lái)對于臨床方面的應用時(shí)， Scherer博士認為有三個(gè)方面均具有臨床開(kāi)發(fā)藥物的潛力。

    第一個(gè)方面是脂肪因子。尤其是脂肪細胞產(chǎn)生的蛋白質(zhì)激素脂聯(lián)素，具有很多有益的作用，通過(guò)其受體而發(fā)揮作用可增強胰島素敏感性。脂聯(lián)素具有兩個(gè)受體，受體1和受體2,激活脂聯(lián)素受體可發(fā)揮增強胰島素敏感性的作用，這兩個(gè)受體已經(jīng)成為開(kāi)發(fā)藥物的靶點(diǎn)。目前正在尋找可以激活這些受體的藥物。

    第二個(gè)方面是在受體的下游，操作特殊脂質(zhì)的種類(lèi)。有一類(lèi)脂質(zhì)是鞘脂類(lèi)（sphingolipids），神經(jīng)酰胺（ceramide）是鞘磷脂的一種亞類(lèi)。2型糖尿病或代謝綜合征的患者，其血漿和組織中神經(jīng)酰胺的水平明顯升高。研究發(fā)現降低神經(jīng)酰胺的水平會(huì )改善胰島素敏感性。脂聯(lián)素的受體是有效的神經(jīng)酰胺的調節因子，激活脂聯(lián)素受體會(huì )有效降低神經(jīng)酰胺的水平，改善胰島素敏感性。目前已有的PPARγ受體激動(dòng)劑噻唑烷二酮類(lèi)藥物可通過(guò)脂聯(lián)素降低神經(jīng)酰胺的水平。FGF21也是一個(gè)治療靶標，以同樣的方式有效降低神經(jīng)酰胺的水平。這是一個(gè)新的藥物開(kāi)發(fā)靶點(diǎn)，已經(jīng)有許多制藥公司和實(shí)驗室對此進(jìn)行研究，試圖通過(guò)這一途徑降低神經(jīng)酰胺水平，進(jìn)而改善胰島素敏感性。

    第三個(gè)方面是尿苷（uridine）。在ob/ob和db/db小鼠，其血漿尿苷明顯升高。在空腹狀態(tài)下，脂肪細胞是尿苷的主要來(lái)源。脂肪細胞可以產(chǎn)生高水平的尿苷，通過(guò)尿苷的生理途徑，可以使脂肪細胞燃燒熱量，進(jìn)而減輕體重，改善胰島素敏感性。