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    編者按：APASL 2015上，中國香港廖家杰教授和美國Gyongyi Szabo教授就“HCV RNA陽(yáng)性、ALT正常的HCV感染者是否應該治療”的主題發(fā)表了各自的觀(guān)點(diǎn)。他們從“正常”ALT的定義、HCV感染的肝外表現、丙型肝炎治愈率、治療目標和指南建議等多方面進(jìn)行探討，最終認為ALT正常的丙型肝炎患者應該積極治療。

    亞洲專(zhuān)家觀(guān)點(diǎn)--中國香港廖家杰教授

    廖家杰教授明確指出，對于A(yíng)LT“正常”的慢性丙型肝炎患者，同樣應該給予治療，在報告中，主要從以下三個(gè)方面進(jìn)行了論述：

    “正常”ALT 的定義

    對正常ALT的傳統定義源自20世紀80年代，為“正常”人群的95%界值，正常值上限一般為40 IU/L,但是用于制定正常值范圍的檢測人群也包括了慢性肝炎、非酒精性脂肪性肝病等肝病患者。關(guān)于“正常”ALT患者疾病進(jìn)展的研究數據并不一致。由于慢性丙型肝炎等各種肝病患者可能存在較長(cháng)的生化緩解期，ALT水平可以波動(dòng)，所以，一般要求超過(guò)6個(gè)月，連續3次檢測ALT,均處于正常范圍內，才能定義為“正常”.

    肝活檢表明，大多數ALT正常的患者仍然存在肝損傷。一項研究根據血清ALT水平是否升高，對慢性HCV感染患者的肝纖維化程度進(jìn)行分析，結果，大部分ALT正常的患者也存在顯著(zhù)性肝纖維化，其中，輕微肝纖維化和進(jìn)展期肝纖維化的比例分別為39%和38%.另外一項研究結果也表明，ALT并非慢性丙型肝炎患者肝臟炎癥或纖維化的可靠指標。此外，在A(yíng)LT正常的慢性丙型肝炎患者中，ALT為正常高值（男性和女性分別為>26 IU/L和>23 IU/L）和正常低值（男性和女性分別為≤25 IU/L和≤22 IU/L）者相比，發(fā)生Child-Pugh評分增加2分、自發(fā)性細菌性腹膜炎、胃或食管靜脈曲張出血、肝性腦病、肝細胞肝癌（HCC）或肝臟相關(guān)死亡等疾病進(jìn)展的風(fēng)險存在顯著(zhù)差異。

    HCV感染的肝外表現

    慢性丙型肝炎患者的HCV相關(guān)肝外表現可涉及血液、皮膚、腎臟、內分泌、視覺(jué)、血管、神經(jīng)肌肉、自身免疫以及精神等多個(gè)系統，并且可能比肝病本身更為嚴重。澳大利亞和美國的研究均表明，動(dòng)脈粥樣硬化也可能是HCV感染的肝外表現，HCV感染者死于心血管疾病的風(fēng)險顯著(zhù)增加。

    目前已進(jìn)入直接抗病毒藥物時(shí)代

    自1989年以來(lái)，隨著(zhù)HCV治療方案的演變，持續性病毒學(xué)應答（SVR）率不斷提高。最早應用普通干擾素（IFN）單藥治療，SVR率僅為10%——20%左右，目前，對HCV感染的治療已經(jīng)進(jìn)入直接抗病毒藥物（DAA）時(shí)代，應用包括NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑、NS5B聚合酶抑制劑等DAA聯(lián)合治療方案，SVR率高達95%——100%,療程縮短至8——24周，并且安全性良好，無(wú)嚴重副作用。

    總之，由于A(yíng)LT正常的慢性丙型肝炎患者仍然存在疾病進(jìn)展和發(fā)生HCC的風(fēng)險，并且可能發(fā)生HCV相關(guān)的嚴重肝外表現，應用目前的DAA聯(lián)合治療方案，患者的SVR率高達95%——100%,作為一種治愈性治療，可望在全球消滅丙型肝炎。因此，對于A(yíng)LT“正常”的慢性丙型肝炎患者，也同樣應該給予抗HCV治療。

    美國專(zhuān)家觀(guān)點(diǎn)--美國馬薩諸塞大學(xué)醫學(xué)院Gyongyi Szabo教授Szabo教授在報告中首先回顧了HCV感染的轉歸和自然史以及治療演化，然后，重點(diǎn)論述了ALT并非反應肝損傷的理想指標，從HCV的治療目標角度出發(fā)，結合指南的推薦意見(jiàn)指出，對于包括ALT正常的所有HCV感染患者，均應推薦治療。

    急需新的反應肝損傷的指標

    ALT是目前最常應用的反應肝損傷的指標，然而，ALT或AST并非各種類(lèi)型肝損傷的特異性指標，不能區別藥物性肝損傷（DILI）抑或病毒性肝炎和其他形式的肝損傷，并且與肝病進(jìn)展的相關(guān)性很差。因此，需要更加靈敏、特異和穩定的肝損傷生物學(xué)指標。

    研究表明，循環(huán)中的miRNA和外泌體可望作為反應肝損傷的生物學(xué)指標。miRNA在轉錄和轉錄后水平調節基因表達，可應用無(wú)細胞的體液包括血清、血漿、尿液、羊水、母乳等進(jìn)行檢測，存在于囊泡（外泌體、微泡、凋亡小體）和脂蛋白（HDL、LDL）中，與蛋白質(zhì)形成復合物，在極端條件（高或低pH、凍融、RNase A和HCl處理等）下保持穩定，這些特點(diǎn)使之成為引人注目的新型無(wú)創(chuàng )生物學(xué)指標。在對乙酰胺基酚所致肝損傷（壞死）的小鼠模型中，血漿miRNA水平呈時(shí)間依賴(lài)性升高，與血漿ALT水平呈顯著(zhù)正相關(guān)性，可作為乙酰胺基酚所致肝損傷的早期血清標志物。一項研究采用Wilson病大鼠模型，在暴發(fā)型肝炎早期，血清ALT、AST或膽紅素水平升高之前，已經(jīng)發(fā)生血清miR-122水平升高。另外一項研究表明，慢性丙型肝炎患者的血清miR-122水平升高與ALT顯著(zhù)相關(guān)，血清中miR-155、miR-125b和miR-146a等其他炎性miRNA水平也顯著(zhù)升高。

    丙型肝炎的治療目標

    丙型肝炎的治療目標包括降低患者的全因死亡率，減少肝臟相關(guān)的不良后果、終末期肝病以及HCC的發(fā)生率。之前應用基于IFN的抗HCV治療方案，SVR率較低，有發(fā)生耐藥的可能，副作用明顯，患者可能由于精神原因或其他合并癥不適合應用，療程較長(cháng)，對醫生為患者提供廣泛支持的要求較高，因此，需要對治療的效益和風(fēng)險進(jìn)行權衡。目前，應用全部口服的DAA聯(lián)合方案，SVR率高達97%以上，耐藥率極低，副作用輕微，適合應用的患者增加，即使對于高風(fēng)險和難治的患者人群也非常有效，醫生容易為患者提供支持，因此，治療獲益大于風(fēng)險。長(cháng)期隨訪(fǎng)研究表明，慢性丙型肝炎患者應用IFN治療獲得SVR后，肝組織學(xué)得到改善，肝內HCV RNA檢測不出。

    在A(yíng)LT正常的HCV感染患者中，HCV RNA滴度和HAI評分之間存在顯著(zhù)的相關(guān)性（r=0.68,P<0.01）。 研究表明，ALT持續正常和持續升高患者的HCV基因型分布存在差異，ALT持續正常者的基因2a型比例較高，ALT持續升高者的基因1b型比例較高，然而不同組織學(xué)程度患者之間的基因型分布無(wú)顯著(zhù)性差異。

    指南推薦意見(jiàn)

    AASLD和美國感染病學(xué)協(xié)會(huì )（IDSA）共同制定的丙型肝炎指南強調了對所有HCV感染患者進(jìn)行治療的潛在獲益，推薦對所有HCV感染者進(jìn)行治療。其中，對于進(jìn)展期肝纖維化、代償期肝硬化、肝硬化或HCV相關(guān)嚴重肝外表現的患者，應該啟動(dòng)緊急治療；對于計劃妊娠的女性、長(cháng)期血液透析患者、具有高危性行為的男男性接觸者、靜脈***者以及監禁人員，通過(guò)治療可以降低HCV的傳播風(fēng)險。

    Szabo教授呼吁，需要克服丙型肝炎治療中的限制性和障礙，包括新藥的花費以及可獲得性、HCV感染者的專(zhuān)科轉診率低、非肝病科醫生的教育不足以及HCV感染診斷率低等。強調從丙型肝炎的治療目標角度考慮，對于A(yíng)LT“正常”的慢性丙型肝炎患者，同樣應該給予治療。