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    專(zhuān)家簡(jiǎn)介：方勇博士，主任醫師。浙江省抗癌協(xié)會(huì )腫瘤內科專(zhuān)業(yè)委員會(huì )常委兼秘書(shū)，青年委員會(huì )常務(wù)副主任委員。

    在過(guò)去20 年中，以惡性腫瘤特異性信號通路或分子為治療靶點(diǎn)的分子靶向藥物應用日益廣泛，顯著(zhù)提高了抗腫瘤療效。但在藥物的使用過(guò)程中，人們發(fā)現許多分子靶向藥物具有區別于傳統全身化療藥物的、特異的毒性。對這些毒性反應進(jìn)行預防處理、早期識別和及時(shí)干預，可以減輕或控制藥物副作用，提高患者治療的耐受性，改善患者的生存質(zhì)量。

    根據作用機理，分子靶向藥物大致上可分為小分子激酶抑制劑、大分子單克隆抗體以及多靶點(diǎn)激酶抑制劑等。其毒性反應可累及人體的多個(gè)系統，包括皮膚、消化系統、心血管系統、呼吸系統、泌尿系統等。針對不同信號通路的治療藥物，可作用于某一個(gè)系統，產(chǎn)生相同或不同的毒性反應。

    皮膚毒性

    許多分子靶向藥物可產(chǎn)生明顯的皮膚毒性反應，尤其是表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）通路抑制劑（包括單克隆抗體如西妥昔單抗、帕尼單抗），口服小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）（包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、拉帕替尼、阿法替尼等），以及多激酶抑制劑（如索拉非尼、舒尼替尼等）。

    心血管系統毒性

    靶向藥物相關(guān)的心臟毒性包括左室射血分數（LVEF）下降、心衰、心肌缺血，其中以人類(lèi)表皮生長(cháng)因子受體2（HER2）靶向藥物及血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）通路抑制劑最為常見(jiàn)。

    曲妥珠單抗及其他HER2 靶向藥物所誘發(fā)的心臟毒性曲妥珠單抗相關(guān)心臟毒性區別于傳統的蒽環(huán)類(lèi)藥物，表現為無(wú)癥狀的LVEF下降，臨床心衰相對少見(jiàn)。帕妥珠單抗、拉帕替尼及TDM1（ado-trastuzumab entansine）這3種HER2靶向藥物也具有心臟毒性的風(fēng)險，但弱于曲妥珠單抗，在治療轉移性乳腺癌時(shí)，同樣是在出現臨床癥狀后復查L(cháng)VEF.

    VEGF通路抑制劑的心臟毒性

    VEGF 靶向治療可誘發(fā)LVEF 下降，其中以舒尼替尼最為常見(jiàn)，而貝伐珠單抗很少見(jiàn)。在一項回顧性臨床研究中，舒尼替尼相關(guān)的LVEF下降超過(guò)28%;另一項入組6398例舒尼替尼治療各癌腫患者的薈萃分析中，舒尼替尼誘導相關(guān)的心衰發(fā)生率為4.1%,其中CTCAE 3——4級的心衰發(fā)生率為1.5%.

    VEGF通路抑制劑的血管毒性

    高血壓

    美國**癌癥研究所（NCI）心血管毒性小組推薦：在治療開(kāi)始前及治療過(guò)程中監測血壓；明確并治療基線(xiàn)時(shí)的高血壓；維持治療過(guò)程中的血壓<140/90 mmHg;對于有諸如糖尿病或慢性腎病既往史的患者，由于心血管副作用風(fēng)險高，血壓需要控制得更低。對于降壓藥物沒(méi)有最佳的推薦，但非二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑能抑制細胞色素P450代謝，而索拉非尼及舒尼替尼部分經(jīng)細胞色素P450代謝，所以要避免使用維拉帕米及地爾硫卓降壓。

    動(dòng)脈及靜脈血栓形成

    目前尚無(wú)證據表明，抗VEGF信號通路的靶向藥物能增加靜脈血栓栓塞（VTE）的風(fēng)險，但是對于治療過(guò)程中出現VTE的患者繼續貝伐珠單抗治療應該因人而異。若能從貝伐珠單抗治療中明確獲益，可同時(shí)服用抗凝藥物；若在抗血管生成TKI治療過(guò)程中出現VTE,最好暫停靶向藥物并同時(shí)行抗凝治療。

    蛋白尿或腎病綜合征

    所有的VEGF靶向藥物均可并發(fā)蛋白尿，但很少出血且合并大量蛋白尿，更罕有腎病綜合征。VEGF抑制劑相關(guān)的蛋白尿很少產(chǎn)生時(shí)無(wú)臨床癥狀，多在尿液檢查時(shí)發(fā)現，且多伴有高血壓，其中21%——36%為輕度蛋白尿，CTCAE 3——4級的蛋白尿約為2%.抗血管生成TKI相關(guān)的輕度蛋白尿發(fā)生率也是21%——36%,CTCAE 3——4 級的蛋白尿發(fā)生率為6.5%.基礎腎病及高血壓為VEGF靶向藥物相關(guān)蛋白尿的危險因素，治療開(kāi)始前及過(guò)程中需要定期復查尿常規。尿蛋白>2 g/24 h,須暫停貝伐珠單抗，若誘發(fā)腎病綜合征，則須停用靶向藥物。在停用抗VEGF藥物后，尿蛋白明顯減少，但可遺留持續少量蛋白尿。對于VEGF靶向藥物誘發(fā)的蛋白尿，目前無(wú)明確的治療方法，但基于血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素受體拮抗劑（ARB）類(lèi)藥物可降低腎小管內壓力，進(jìn)而減輕蛋白尿，同時(shí)降低可能的心臟不良事件，可推薦使用。

    出血

    VEGF 靶向藥物還有一個(gè)常見(jiàn)副作用，即增加出血風(fēng)險。輕度的鼻出血最為常見(jiàn)，而約2%——3%的患者并發(fā)嚴重的、甚至致死性的出血，如肺鱗癌大咯血、消化道出血、嘔血、顱內出血、鼻出血及**出血。有鑒于此，貝伐珠單抗禁用于肺鱗癌及3 個(gè)月內有出血病史的患者。既往曾有個(gè)案報道，肝細胞肝癌并發(fā)腦轉移患者接受貝伐珠單抗治療后出現致死性的顱內出血。但后期的數據表明，即便是對于非出血性腦轉移及復發(fā)性腦膠質(zhì)瘤的患者顱內出血的風(fēng)險也比較低，所以這類(lèi)患者可接受VEGF抑制劑的治療。

    傷口愈合延遲

    貝伐珠單抗及抗血管生成TKI由于抑制血管再生，可致傷口愈合延遲。所以除非特殊情況，一般圍手術(shù)期需停用貝伐珠單抗至少28天；若臨床情況允許，最好在手術(shù)前停用貝伐珠單抗至少4 周或抗血管生成TKI 至少1 周，并于術(shù)后2——4 周傷口基本愈合后，再開(kāi)始用藥。

    肺毒性

    分子靶向藥物相關(guān)的肺毒性也是比較常見(jiàn)的。EGFR-TKI 及哺乳動(dòng)物類(lèi)雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑依維莫司可誘發(fā)間質(zhì)性肺炎。EGFR-TKI 通過(guò)干擾Ⅱ型肺泡上皮細胞修復肺泡壁，誘發(fā)肺間質(zhì)纖維化，出現短期內急劇加重的呼吸困難，其發(fā)生率約為1%,通常發(fā)生于用藥后前2——3周，有基礎肺病及吸煙患者的發(fā)病風(fēng)險會(huì )增加，該并發(fā)癥死亡率約33.3%.其他的靶向藥物也可并發(fā)肺毒性，如治療慢性粒細胞白血病及胃腸道間質(zhì)瘤的靶向藥物伊馬替尼可致水鈉潴留、肺水腫；VEGR信號通路的單克隆抗體及小分子TKI誘發(fā)出血、肺栓塞、肺部腫瘤空洞化；西妥昔單抗、曲妥珠單抗、利妥昔單抗使用時(shí)可出現輸液反應，并誘發(fā)肺部支氣管痙攣。

    消化道毒性

    分子靶向藥物相關(guān)的消化道毒性表現為：消化道穿孔、瘺管形成、腹腔膿腫等，多見(jiàn)于抗VEGF 單克隆抗體貝伐珠單抗；并發(fā)輕度的腹瀉、惡心及嘔吐，多見(jiàn)于抗血管生成TKI.在臨床試驗中，腹瀉的發(fā)生率為30%——79%,其中3%——17%為CTCAE 3——4級的嚴重腹瀉。惡心及嘔吐的發(fā)生率分別為30%——58%、10%——48%,舒尼替尼發(fā)生率最高，而索拉非尼則最低。長(cháng)期接受索拉非尼治療的患者，可出現胰腺萎縮，且可并發(fā)胰腺外分泌功能不全及頑固的腹瀉。腹瀉、惡心嘔吐病癥多經(jīng)對癥治療后好轉。若出現CTCAE 3——4級的嚴重腹瀉需要停藥并調整劑量。但須強調一點(diǎn)，索拉非尼及舒尼替尼相關(guān)的惡心嘔吐，應避免使用5-羥色胺3（5-HT3）抑制劑，防止出現QTc間期延長(cháng)及尖端扭轉型室速。

    消化道穿孔并不常見(jiàn)，但后果嚴重，在行貝伐珠單抗治療的結直腸癌患者及上皮性卵巢癌患者中最易發(fā)生，其中前者發(fā)生率為1%——4%,后者為1.3%——3%.對于貝伐珠單抗治療過(guò)程中的急性腹痛要予以高度的重視。索拉非尼、舒尼替尼還可誘發(fā)肝功能異常，轉氨酶升高、肝功能衰竭及死亡。若舒尼替尼治療過(guò)程中出現膽紅素升高>3倍正常值上限、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）/丙氨酸氨基轉移酶（ALT）>3倍正常值上限，均須停藥。

    血液系統毒性

    紅細胞生成異常及骨髓抑制

    舒尼替尼在治療腎細胞癌的過(guò)程中出現了周期性的血紅蛋白變化，若同時(shí)缺乏葉酸，可出現巨紅細胞癥。在索拉非尼、貝伐珠單抗及阿西替尼治療中也并發(fā)了紅細胞增多癥，其具體機制尚不明確。在服用抗血管生成TKI過(guò)程中，尤其是舒尼替尼及索拉非尼，可并發(fā)骨髓抑制，出現白細胞減少及血小板減少。若反復出現CTCAE 3——4級中性粒細胞減少、超過(guò)5天的白細胞減少以及發(fā)熱***粒細胞減少，均須調整藥物劑量。

    其他毒副作用

    VEGFR-TKI可誘發(fā)神經(jīng)系統毒性，如可逆性后腦白質(zhì)綜合征（RPLS），一種少見(jiàn)的臨床影像學(xué)綜合征，常繼發(fā)于腦部毛細血管滲漏，表現為頭痛、意識改變、視力障礙及癲癇。發(fā)病時(shí)須迅速控制血壓并停用藥物。VEGFR-TKI還可并發(fā)其他的毒副作用，部分副作用在某種藥物更為常見(jiàn)，如舒尼替尼并發(fā)甲狀腺功能下降；貝伐珠單抗及舒尼替尼并發(fā)下頜骨壞死（ONJ）、黏膜炎；貝伐珠單抗及阿柏西普并發(fā)發(fā)音困難。索拉非尼及貝伐珠單抗還具有特異性毒性反應，即索拉非尼并發(fā)肌肉減少癥，貝伐珠單抗并發(fā)少見(jiàn)的鼻中隔穿孔。