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    2014年11月22日，“第六屆慢性病毒性肝炎抗病毒治療熱點(diǎn)難點(diǎn)會(huì )議”在沈陽(yáng)召開(kāi)。南方醫科大學(xué)附屬南方醫院侯金林教授在會(huì )上，總結了2014年乙型肝炎的研究亮點(diǎn)，并前瞻性介紹了2015年乙型肝炎研究方向。

    2014年乙肝研究亮點(diǎn)

    侯教授非常形象地將2014年乙型肝炎研究亮點(diǎn)總結為“三點(diǎn)一線(xiàn)”.三點(diǎn)為治療的起點(diǎn)、拐點(diǎn)和終點(diǎn)，意思是說(shuō)2014年乙型肝炎的研究主要集中在三個(gè)點(diǎn)的相關(guān)問(wèn)題上。起點(diǎn)的研究問(wèn)題包括：優(yōu)選患者、初始聯(lián)合（初治聯(lián)合）；拐點(diǎn)的研究問(wèn)題包括：增加藥物、轉換藥物；終點(diǎn)研究問(wèn)題包括：停藥、HBsAg轉陰。

    初治患者聯(lián)合方案療效有限

    關(guān)于初始聯(lián)合，侯教授的報告主要是指初治患者的聯(lián)合治療方案。侯教授認為在2014年的研究中主要體現為“強強聯(lián)合”,即治療慢性乙型肝炎的三種一線(xiàn)藥物[恩替卡韋（ETV）、替諾福韋酯（TDF）、PEG-IFN-α]的聯(lián)合。他列舉了2項研究的結果。

    AASLD 2014上，法國Marcellin教授公布了一項PEG-IFN-α聯(lián)合TDF的全球隨機對照研究的48周結果。研究共計納入740例患者。結果顯示，TDF+PEG-IFN-α治療48周的HBsAg轉陰率最高（7.3%），其次為T(mén)DF+PEG-IFN-α治療16周后單用TDF 治療至48周以及PEG-IFN-α單藥治療48周組（兩組均為2.8%），TDF單用48周時(shí)的HBsAg轉陰率為0.試驗仍在繼續中，TDF單藥治療的總時(shí)間為120周。

    上海交通大學(xué)附屬瑞金醫院謝青教授牽頭的一項多中心、隨機研究，評估了PEG-IFN-α聯(lián)合ETV的療效。結果于2014年12月發(fā)表于Clinical Infectious Diseases雜志上。該研究分為三個(gè)治療組，包括PEG-IFN-α單藥治療48周、PEG-IFN-α治療13周后加用ETV至36周再用PEG-IFN-α單藥治療至48周、ETV治療20周后加用PEG-IFN-α至24周再改為PEG-IFN-α單藥治療至68周。主要研究終點(diǎn)為從基線(xiàn)到治療24周后的HBeAg定量的下降水平，次要終點(diǎn)為治療結束和隨訪(fǎng)結束時(shí)的HBeAg血清學(xué)轉換率以及HBeAg轉陰率。結果，三組患者治療24周后，HBeAg水平均顯著(zhù)降低，且降低幅度相當；同時(shí)，HBeAg血清學(xué)轉換率也相近。

    侯教授評論說(shuō)，截止目前研究顯示的初治患者的聯(lián)合治療方案療效優(yōu)勢不明顯，并未達到臨床所期待的更好的結果，HBsAg轉陰率均未超過(guò)10%.

    核苷（酸）類(lèi)似物治療患者聯(lián)合或序貫PEG-IFN-α有助于安全停藥

    關(guān)于治療過(guò)程中，增加藥物（聯(lián)合）或轉換藥物（序貫）也是研究的熱點(diǎn)。這些研究通常是希望探索到核苷（酸）類(lèi)似物安全停藥的方案。

    ARES研究是其中最有代表性的研究，該研究為荷蘭Brouwer等開(kāi)展的一項全球多中心隨機對照研究。研究比較ETV治療24周后加用PEG-IFN-α或繼續ETV單藥治療療效。48周時(shí)獲得應答的患者在72周時(shí)停用ETV.2014年EASL年會(huì )上，研究者公布了96周結果。結果表明，ETV+PEG-IFN-α治療組的持續性HBeAg血清學(xué)轉換率（69% vs.25%,P=0.049）及ALT復常+HBV DNA<2000 IU/mL的比例（79% vs. 25%,P=0.014）均顯著(zhù)高于ETV單藥治療組。

    華中科技大學(xué)同濟醫學(xué)院附屬同濟醫院寧琴教授等2014年發(fā)表于Journal of Hepatology的研究結果顯示，ETV治療HBeAg陽(yáng)性患者9——36周，實(shí)現HBV DNA<1000 copies/mL+HBeAg<100 PEIU/mL時(shí)，加用PEG-IFN-α治療8周后停用ETV,繼續PEG-IFN-α單藥治療至48周。結果證明，48周時(shí)，換用PEG-IFN-α治療組比ETV單藥治療組的HBeAg血清學(xué)轉換率更高，14.9% vs. 6.1%,P=0.0467.

    停藥標準研究將不再是熱點(diǎn)

    因為核苷（酸）類(lèi)似物治療慢性乙型肝炎是否能夠停藥是臨床醫生和患者都很關(guān)注的問(wèn)題。然而，侯教授講到，如果依據國際指南推薦的停藥標準，會(huì )導致較高的病毒復發(fā)。2014年，Gut雜志發(fā)表了Seto等的研究結果。他們對APASL指南推薦的HBeAg陰性患者的停藥標準[即至少間隔6個(gè)月的3次HBV DNA陰性（<20 IU/mL）]進(jìn)行了驗證。結果并不理想。隨停藥時(shí)間，病毒學(xué)復發(fā)率逐漸升高，12周、24周、36周和48周的累積復發(fā)率分別為14.3%、74.2%、86.3%和91.4%.侯教授認為，APASL指南相關(guān)的停藥標準肯定會(huì )進(jìn)行修訂，而有關(guān)停藥標準仍有待進(jìn)一步探索，但是這方面的研究將不再是熱點(diǎn)。

    2015年乙肝研究四方向

    關(guān)于2015年的研究方向，侯教授概括為四個(gè)關(guān)鍵詞--隊列、轉化、新藥和概念。他分別解釋了具體的內容。隊列指隊列研究，包括醫院為基礎的隊列和社區為基礎的隊列。轉化包括三方面含義，即基礎轉臨床、臨床轉基礎、臨床轉社區。概念則指慢性乙型肝炎的治愈概念和細胞治療。

    侯教授希望，未來(lái)他們能夠將已經(jīng)建立的隨機對照研究（EFFORT研究、EXCEL研究、EXPLORE研究和特殊人群）隊列與大型臨床實(shí)踐研究隊列（080研究和醫院隊列）組合，進(jìn)行長(cháng)期隨訪(fǎng)，以提高療效減少耐藥性和降低病死率。

    侯教授特別強調了轉化醫學(xué)的重要性，他說(shuō)，沒(méi)有轉化醫學(xué)，臨床研究將很難有所突破。他講到，一些療效預測指標，例如抗-HBc定量水平的預測價(jià)值的探索，會(huì )成為未來(lái)轉化研究的熱點(diǎn)。另外，B細胞的作用研究、肝纖維化定量檢測等也是未來(lái)轉化研究的重點(diǎn)。

    在乙型肝炎新藥研發(fā)方面，AASLD 2014上一些信息非常重要。多種新型抗HBV藥物進(jìn)入臨床試驗，其中TAF（tenofovir alafenamide fumarate）備受關(guān)注，所用藥物的劑量小，相應的腎臟不良反應就會(huì )減輕，具有獨特的優(yōu)勢，目前已經(jīng)進(jìn)入到Ⅲ期臨床試驗。此外，TLR-7激動(dòng)劑（GS-9620）是基礎和轉化研究最熱的一個(gè)通路，目前已經(jīng)進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗。

    治愈的概念很熱門(mén)，主要是源于艾滋病的治療。已有多名專(zhuān)家提出了乙型肝炎治愈的概念。侯教授認為，新型藥物的出現將使乙型肝炎治愈的概念提升到更重要的地位。

    另外，盡管目前關(guān)注的乙型肝炎聯(lián)合治療方案更多為核苷（酸）類(lèi)似物間或與PEG-IFN-α的聯(lián)合，但是未來(lái)可能會(huì )出現更多新型藥物的聯(lián)合應用，例如核苷（酸）類(lèi)似物+cccDNA抑制劑+免疫調節劑+HBV抗原抑制劑。

    細胞治療是當前轉化研究和臨床研究的熱點(diǎn)，主要集中在腫瘤和慢性病毒感染。甚至有人預言，免疫細胞治療時(shí)代已經(jīng)來(lái)臨。在腫瘤的細胞治療方面，已有很好的研究文章發(fā)表。2013年4月的數據顯示，全球注冊的免疫細胞相關(guān)臨床試驗2419項，其中1761項為腫瘤治療，中國共注冊10項。在中國，300多家醫院開(kāi)展了自體細胞治療項目，臨床病例已超過(guò)9萬(wàn)例，多數為腫瘤患者，但是缺少隨機對照研究，療效仍無(wú)法評估。