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    他汀類(lèi)藥物通過(guò)抑制 3- 羥基 -3 甲基戊二酸輔酶 A 還原酶（HMGCR）降低低密度脂蛋白（LDL）膽固醇濃度，從而相應降低心血管疾病風(fēng)險。他汀已經(jīng)成為最為廣泛應用的藥物，然而近來(lái) Sattar 等發(fā)表的一篇 meta 分析及 FDA 對他汀安全性重新評估發(fā)現，他汀能增加新發(fā) 2 型糖尿病的風(fēng)險

    .但他汀類(lèi)藥物升血糖作用的具體機制還不甚明確，是否也可以用降低 LDL 膽固醇的機制解釋?zhuān)炕蛘呤且环N他汀的其他藥物作用？近期 Swerdlow 教授領(lǐng)銜的多國研究團隊深入探討了他汀類(lèi)藥物升血糖的作用機制，具體評估其是否與 HMGCR 受到抑制有關(guān)，即觀(guān)察 HMGCR 抑制與 2 型糖尿病及體重的關(guān)系，文章近日在線(xiàn)發(fā)表在 The Lancet 雜志。

    該項研究整合了人群遺傳學(xué)研究和臨床試驗的結果，數據來(lái)源于 43 項遺傳學(xué)研究，共計 223463 名個(gè)體。研究者采用孟德?tīng)栯S機化原理，使用 HMGCR 編碼基因的常見(jiàn)突變（單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn) rs17238484 和 rs12916）作為他汀類(lèi)藥物發(fā)揮藥物靶標作用的自由無(wú)偏差的替代。

    研究人員進(jìn)一步分析這些突變體與血脂、血糖、胰島素濃度、體重、腰圍以及 2 型糖尿病發(fā)病率之間的關(guān)聯(lián)性，這有助于提示抑制 HMGCR 涉及的內在機制。為了進(jìn)一步驗證基因與藥物療效之間的一致性，研究還收集了探討他汀類(lèi)治療對 2 型糖尿病發(fā)病風(fēng)險的臨床試驗并進(jìn)行 meta 分析，在觀(guān)察結果中增加了體重相關(guān)性的評價(jià)。

    研究結果顯示 rs17238484-G 等位基因個(gè)體平均 LDL 膽固醇水平下降，但體重、腰圍、胰島素濃度和血糖濃度升高，即 2 型糖尿病發(fā)病風(fēng)險增加。Rs12916-T 等位基因個(gè)體有類(lèi)似的結果。此外，在 129170 名參與臨床試驗的個(gè)體中，他汀類(lèi)藥物治療 1 年隨訪(fǎng)時(shí) LDL 膽固醇平均下降 0.92mmol/L,而體重平均增加 0.24kg;到平均隨訪(fǎng) 4.2 年后，他汀治療組新發(fā) 2 型糖尿病風(fēng)險比較對照組增加，并且體重增加在強化劑量組較中等劑量組更為明顯。

    研究結果提示他汀類(lèi)藥物增加 2 型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險至少部分可以用 HMGCR 受到抑制解釋。2 型糖尿病是心血管疾病的一大等危癥，他汀類(lèi)藥物增加 2 型糖尿病發(fā)病率，可能會(huì )影響其在心血管獲益方面作用。

    此項結果的重要意義在于進(jìn)一步提供了機制方面的證據，但并不會(huì )改變現行指南中推薦使用他汀預防心血管疾病的意見(jiàn)，因為即便是糖尿病患者仍然能從使用他汀降低心血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險中獲益。

    此外，該研究還提示他汀治療能增加體重，建議在使用他汀預防心血管事件的同時(shí)，有必要強調體重最優(yōu)化管理、健康飲食和保證充足的體能鍛煉，這些措施也能在一定程度上降低 2 型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險。