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    肝性腦病（HE）過(guò)去稱(chēng)肝性昏迷，是嚴重肝病引起的、以代謝紊亂為基礎的中樞神經(jīng)系統功能失調的綜合病征，其病因多為急、慢性肝炎和肝硬化、肝癌等。其主要臨床表現是意識障礙、行為失常和昏迷。 肝性腦病（HE）的發(fā)病機制十分復雜，且尚未完全闡明高氨血癥和氨中毒學(xué)說(shuō)在HE發(fā)病機制中處于核心地位，但血氨水平與HE的嚴重程度并不完全一致。
 

    最新研究進(jìn)展顯示，大腦神經(jīng)細胞的炎癥反應、腦水腫以及神經(jīng)遞質(zhì)傳遞障礙及其協(xié)同作用在HE疾病的發(fā)生與進(jìn)展中同樣起著(zhù)重要作用。

    一、高氨血癥與腦水腫

    氨是體循環(huán)中氮代謝過(guò)程的產(chǎn)物。在正常情況下，體內氨的來(lái)源、生成、吸收以及清除保持平衡狀態(tài)，使血氨水平維持在10——50mol/L.

    肝衰竭時(shí)，腸道菌群紊亂且繁殖旺盛，分泌的氨基酸氧化酶及尿素酶增加，同時(shí)由于胃腸道蠕動(dòng)和分泌減少，消化和吸收功能低下，使腸內未經(jīng)消化的蛋白質(zhì)等成分明顯增多，特別是在高蛋白質(zhì)飲食或消化道出血后更為突出，以致腸道內氨的產(chǎn)生及腸道對氨的吸收均增加。

    此外，在終末期肝病的晚期，常伴有腎功能下降，血液中的尿素等非蛋白質(zhì)氮含量增加，而彌散到腸腔內的尿素也大大增加，使氨的產(chǎn)生進(jìn)一步增加。

    此時(shí)，氨代謝平衡的打破可導致動(dòng)脈血氨水平升高至100——450mol/L,腦組織中與血液中氨的比值升高至正常的1.5——4倍。

    研究結果顯示，當患者腦氨代謝升高時(shí)，腦對氨的攝取增加，因此，即使血氨正常也會(huì )發(fā)生腦功能障礙。

    腦中清除氨的關(guān)鍵酶是谷氨醜胺合成酶，其主要存在于星形細胞氣在肝硬化或其他髙氨血癥狀態(tài)下，星形細胞中的谷氨酰胺作為一種較強的有機滲透劑，具有較強的滲透活性，可導致腦水腫的發(fā)生。

    星形細胞的適度腫脹可降低腦細胞外的液體量，從而減小細胞外間隙，降低分子的彌散，增加細胞內離子的聚集及興奮性毒性遞質(zhì)和神經(jīng)性毒性代謝產(chǎn)物，從而導致神經(jīng)細胞的損傷。

    肌紅蛋白-肌醇是另一種器官細胞的滲透物，可平衡谷氨酰胺誘導的滲透壓。在髙血氧狀態(tài)下，肌紅蛋白-肌醇被大量消耗，加重星形細胞的腫脹。

    研究結果顯示，肝硬化患者腦肌紅蛋白_肌醇水平可作為評估HE發(fā)生的預測因子，即腦肌紅蛋白-肌醇水平低的患者更容易在氨基酸負荷時(shí)出現神經(jīng)心理功能的改變。

    二、線(xiàn)粒體膜通透性改變與氧化應激

    谷氨酰胺在腦水腫機制中具有重要作用，腦谷氨酰胺的水平與顱內壓水平具有相關(guān)性，而谷氨酰胺合成酶抑制劑L-蛋氨酸橫酸鹽能夠有效阻止腦水腫和顱內高壓的發(fā)生。

    但是，另有研究結果表明，急性肝衰竭中谷氨酰胺濃度并不與細胞水腫相關(guān)，低氧治療腦水腫并不伴隨谷氨酰胺氨濃度的降低。

    為此，有人提出“***木馬”假說(shuō)，即體外培養的星形細胞線(xiàn)粒體能增加谷氨酷胺的攝取，并在磷酸鹽激活的谷氨酰胺酶作用下裂解，增加了線(xiàn)粒體對氨的攝取，并誘導線(xiàn)粒體膜通透性的轉變（MPT），導致活性氧簇（ROS）的產(chǎn)生‘氨和培養的星形細胞的低張腫脹并不是因為線(xiàn)粒體的參與而增加氧化應激。

    研究結果顯示，MPT的改變是星形細胞腫脹的結果，還原型輔酶n氧化酶依賴(lài)的ROS的產(chǎn)生和MPT依賴(lài)的ROS可加重星形細胞的腫脹。

    然而，星形細胞MPT的改變、ROS的產(chǎn)生和腦水腫主要依賴(lài)于谷氨酰胺的合成，而非氨的作用。在肝衰竭模型中，血氨水平的升高可通過(guò)谷氨酰胺導致星形細胞腫脹。腫脹的星形細胞可通過(guò)N-甲基-D-天冬氨酸受體和Ca2+依賴(lài)的機制導致氧化應激，而N-甲基-D-天冬氨酸受體的激活和氧化應激可加重細胞的腫脹，從而使星形細胞腫脹與氧化應激形成惡性循環(huán)。

    此外，錳中毒學(xué)說(shuō)中神經(jīng)細胞的線(xiàn)粒體損傷也起著(zhù)重要作用。當錳進(jìn)入神經(jīng)細胞后，低價(jià)態(tài)的錳離子被氧化成高價(jià)態(tài)的錳離子，并通過(guò)錳對線(xiàn)粒體特有的親和力，蓄積在線(xiàn)粒體內，加之在價(jià)態(tài)轉變過(guò)程中，產(chǎn)生大量的自由基，共同導致腦黑質(zhì)和紋狀體中腦細胞線(xiàn)粒體呼吸鏈關(guān)鍵酶的活性降低，導致神經(jīng)細胞線(xiàn)粒體功能障礙，從而影響腦細胞的功能。

    三、炎癥反應與HE

    我們在臨床中可以觀(guān)察到，約69%的非HE患者，其血氨水平升高，而部分III期甚至IV期的HE患者，其血氨水平維持在正常值范圍內。說(shuō)明高氨血癥及氨中毒學(xué)說(shuō)并不是HE發(fā)生的唯一機制。

    研究結果指出，80%的肝衰竭患者存在明確的細菌感染，39.8%的患者存在全身炎癥反應綜合征，而炎癥反應則可加重HE,并導致死亡。這種炎癥反應的發(fā)生與炎性細胞因子，如腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素（IL）I以及IL——6等的表達水平升髙有密切關(guān)系。

    而壞死的肝臟在炎性細胞因子的釋放過(guò)程中起著(zhù)重要作用。因此，炎癥反應，包括系統的炎性因子和中樞神經(jīng)系統的炎性細胞因子，在HE的發(fā)生中同樣起著(zhù)重要作用。

    血腦屏障是腦毛細血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細胞形成的血漿與腦細胞之間的屏障，以及由脈絡(luò )叢形成的血漿和腦脊液之間的屏障，這些屏障能夠阻止包括細胞因子在內的大分子非脂溶性物質(zhì)由血液進(jìn)入腦組織。

    但在肝衰竭模型中，TNF可促使腦血管內皮內一氧化氮合成酶mRNA及環(huán)氧酶2mRNA的髙表達，導致屏障通透性增加，導致IL-I等細胞因子通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織，引起腦實(shí)質(zhì)的改變以及腦功能的障礙。

    此外，在HE患者中，其小膠質(zhì)細胞和星形細胞也可產(chǎn)生TNF,繼而誘導產(chǎn)生IL-I和IL——6,并通過(guò)激動(dòng)N-甲基-D-天冬氨酸受體，促進(jìn)誘導型一氧化氮合成酶的表達，進(jìn)一步產(chǎn)生蛋白質(zhì)酪氨酸效應，使谷氨酸轉運體失活，谷氨酰胺酶磷酸化激活，這提示著(zhù)氨-細胞因子-谷氨酰胺之間可能存在一定的關(guān)聯(lián)和共同途徑。

    然而，關(guān)于該途徑的內在機制，目前尚未完全闡明。有研究結果提示可能與苯二氮卓類(lèi)受體的表達以及Y-氧基丁酸（GABA）受體的點(diǎn)位改變有關(guān)。血氨增髙可促進(jìn)星形細胞對GABA的吸收減少，使GABA受體傳人的電位增高，而細胞因子也可促使外周苯二氮卓受體的表達增多，促使GABA受體復合體抑制性電位傳導增多，導致HE的發(fā)生。

    四、腦干網(wǎng)狀結構的功能紊亂

    腦干網(wǎng)狀結構位于中樞神經(jīng)系統的中軸部位，是一個(gè)具有廣泛調節和整合作用的組織，對于維持大腦皮質(zhì)的興奮性和覺(jué)醒狀態(tài)具有特殊作用。

    當腦干網(wǎng)狀結構中假性神經(jīng)遞質(zhì)增多時(shí)，競爭性地取代真性神經(jīng)遞質(zhì)而被神經(jīng)末梢所攝取和貯存，每當發(fā)放神經(jīng)沖動(dòng)時(shí)再釋放出來(lái)，因假性神經(jīng)遞質(zhì)傳遞信息的功能遠不及正常神經(jīng)遞質(zhì)強，致使網(wǎng)狀結構上行激動(dòng)系統功能失常，傳至大腦皮質(zhì)的興奮沖動(dòng)受阻，以致大腦功能發(fā)生抑制，出現意識障礙乃至昏迷。

    有研究結果顯示，當HE發(fā)生時(shí)，大腦的腦干網(wǎng)狀系統及黑質(zhì)-紋狀體系統的神經(jīng)元活性受到不同程度的損害，導致肝昏迷的發(fā)生，以及撲翼樣震顫的發(fā)生、肌張力的改變，且受損程度與病情嚴重程度一致。

    在研究肝硬化輕微HE患者撲翼樣震顫的病理生理基礎過(guò)程中發(fā)現，與正常對照者相比，當肌動(dòng)電流圖提示在低頻率時(shí)大腦皮質(zhì)與肌肉的偶聯(lián)增加，并伴隨有丘腦-皮質(zhì)振動(dòng)偶聯(lián)的頻發(fā)，由于丘腦結構對神經(jīng)毒素較為敏感，當其受到神經(jīng)毒素的**時(shí)，丘腦結構成為丘腦-皮質(zhì)和皮質(zhì)-肌肉偶聯(lián)的起博點(diǎn)，導致HE患者的運動(dòng)缺陷。

    總之，HE的發(fā)病機制較為復雜。除上述所闡述的發(fā)病機制外，還包括GABA/苯二氮卓受體機制、血清素、多巴胺神經(jīng)傳遞異常等多種機制都參與了HE的發(fā)病過(guò)程。而高氨血癥和細胞因子在致病作用中起著(zhù)較為關(guān)鍵的作用。

    但是，血氨水平的增髙是通過(guò)何種途徑導致HE的發(fā)生，細胞因子、線(xiàn)粒體膜通透性的改變、氧化應激在其中分別扮演何種角色，而這些與腦水腫之間到底存在何種因果關(guān)系及內在聯(lián)系，以及如何影響網(wǎng)狀系統的功能等這些問(wèn)題，仍值得進(jìn)一步深入研究。