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    前言：大多數單基因糖尿病的異常基因是β細胞基因（導致β細胞功能異常而不是胰島素抵抗），同時(shí)單基因糖尿病致病基因的確定也導致某些臨床亞型的發(fā)現。青年發(fā)病成年型糖尿病（MODY，Maturity Onset Diabetes of the Young）是常染色體顯性遺傳、非胰島素依賴(lài)的早發(fā)型糖尿病，除了MODY，對其他類(lèi)型的單基因糖尿病的研究也有了一定的進(jìn)展。在此，英國George Eliot醫院的專(zhuān)家將根據一位在成年早期當作1型糖尿病長(cháng)期治療的女性資料，談?wù)剢位蛲蛔兲悄虿绾巫R別。

    簡(jiǎn)介

    在成人糖尿病人群中， 1 型糖尿病約占5%～10%，而2型糖尿病占了85%以上。自1997年以來(lái)，非1型非2型糖尿病已被列入美國糖尿病協(xié)會(huì )（ADA）糖尿病分類(lèi)的其他特殊類(lèi)型中。

    案例

    1名51歲非洲加勒比裔女性，1980年（21歲）首次懷孕時(shí)被確診1型糖尿病，并且自確診之日起一直使用胰島素。在她的病例記錄中沒(méi)有其他藥物使用史，也就是說(shuō)，除了胰島素之外她沒(méi)有使用任何藥物。她從未因為糖尿病或其他疾病住過(guò)醫院。
 

    該患者在20世紀90年代中期搬到英國居住，在1996年第四次懷孕時(shí)來(lái)我們糖尿病診所做產(chǎn)前檢查。當時(shí)她使用Hypurin（高度純化的牛胰島素），在懷孕期間該藥被替換為人胰島素（預混30R）。妊娠期正常，于1997年5月產(chǎn)下一個(gè)健康男嬰。自此之后， 她每年都會(huì )來(lái)我們糖尿病門(mén)診檢查一次， 近幾年的檢查結果見(jiàn)表1 。1998年～2009年，她的糖化血紅蛋白（HbA1c）波動(dòng)在7.5%～10.2%。她一直使用Mixtard 30，平均約40U/d（0.6U/kg）。此外，2002年服用過(guò)二甲雙胍500 mg BID。然而，因為副作用，服用不到1年即停藥。加用二甲雙胍期間，血糖控制未見(jiàn)改善。

    該患者2001年的視網(wǎng)膜篩查結果顯示，右眼糖尿病視網(wǎng)膜病變1級，但一直保持穩定。沒(méi)有任何腎臟病變的證據。體重穩定，約65kg，BMI為22.5kg/m2，血壓一直正常。無(wú)黑棘皮病。2002年膽固醇水平：總膽固醇5.5mmol/L，LDL-C2.6mmol/L，HDL-C 2.6mmol/L，甘油三酯0.7mmol/L，開(kāi)始使用辛伐他汀40mg（HDL-C水平一直在2mmol/L之上）。

    2009年1月，該患者去美國度假時(shí)未攜帶胰島素，胰島素停用3周。令人驚訝的是，患者未見(jiàn)任何不適，也沒(méi)有發(fā)生因酮癥入院的情況。回國后，她因懷疑自己可能根本沒(méi)有1型糖尿病而就診。血液檢查顯示C肽水平低于正常（94pmol/L），GAD抗體水平在5 units/ml以下。

    經(jīng)詢(xún)問(wèn)該患者的家族史后得知，她的父母在其60歲時(shí)被確診為糖尿病（雖然之前已懷疑有糖尿病很長(cháng)時(shí)間了，但并沒(méi)有檢查過(guò)）。她的姐姐在其40多歲時(shí)被確診為糖尿病。她的四個(gè)孩子中的兩個(gè)已被確診，一個(gè)是她的兒子在其十幾歲時(shí)被確診，另一個(gè)是她女兒在其20歲出頭時(shí)被確診。她的女兒并沒(méi)有使用胰島素，但其他家庭成員都使用了胰島素。患者的糖尿病家族史見(jiàn)圖1。
 

    總之，這是一個(gè)有趣的案例，這位51歲的糖尿病女性患者，既不是1型糖尿病也不是2型糖尿病。原因見(jiàn)表2。
 

    這種非1型非2型糖尿病可能是β細胞單基因糖尿病基因的一種表形，稱(chēng)為MODY。最近對患者進(jìn)行了單基因糖尿病基因突變的基因測試，結果顯示陽(yáng)性，為HNF1-α基因突變。截至目前，患者仍每天使用兩次胰島素，但我們計劃讓患者停止使用胰島素，并根據最近她的基因測試結果嘗試磺脲類(lèi)治療（在密切監測下）。

    討論

    根據美國糖尿病協(xié)會(huì )（ADA）建議的糖尿病分類(lèi)（見(jiàn)表3），很明顯，因為家族史和基因表型，病人很可能是β細胞功能遺傳缺陷。
 

    β細胞單基因糖尿病占糖尿病的1%～2%。β細胞單基因糖尿病可細分為“新生兒”和“青少年/成人”兩種類(lèi)型，這兩種類(lèi)型在遺傳方面的特征不同。后者過(guò)去被稱(chēng)為MODY，即常染色體顯性遺傳、非胰島素依賴(lài)的早發(fā)型糖尿病。

    轉錄因子相關(guān)的β細胞單基因糖尿病患者，最初發(fā)病時(shí)的空腹血糖是正常的，但OGTT葡萄糖負荷后血糖水平可急劇升高（通常>5mmol/L）。當血糖值>8mmol/L時(shí)可檢測到血漿C肽，同時(shí)還存在胰島素自身抗體。值得注意的是，我們患者的總膽固醇水平處于正常高值（約5.5mmol/L），但HDL-C水平總是在2.0mmol/L以上。HNF1α相關(guān)糖尿病患者的HDL-C往往較高，因為該轉錄因子可激活載脂蛋白M的基因編碼區，后者主要和HDL代謝相關(guān)。因此，它的缺失可能會(huì )降低HDL顆粒的清除。

    通過(guò)基因檢測確診β細胞單基因糖尿病是很重要的，這有利于給予正確的治療和判斷預后、也有利于家族其他成員的篩查。此型糖尿病患者（特別是屬于HNF1α和HNF4α突變的亞型）對磺脲類(lèi)藥物尤其敏感。磺脲類(lèi)藥物作用于基因突變所造成的缺陷下游，因此能夠促進(jìn)β細胞分泌胰島素。一項小樣本試驗結果顯示，已知HNF1α突變糖尿病患者從胰島素轉為磺脲類(lèi)藥物治療后的生存時(shí)間超過(guò)了20年。事實(shí)上，該研究中的大多數患者在改變治療后HbA1c反而獲得了改善。

    該案例提示我們，明確糖尿病類(lèi)型非常重要，尤其是對于青年發(fā)病的糖尿病患者。除了獲取詳細的家族史，各種檢查（如OGTT、C肽、自身抗體和血脂）也有助于判斷糖尿病類(lèi)型。強烈懷疑β細胞單基因糖尿病時(shí)應進(jìn)行基因檢測。