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    急性肺損傷（ALI）/急性呼吸窘迫綜合征（**S）是ICU最常見(jiàn)的急危重癥，是一種以失控炎癥反應為根本發(fā)病原因，以肺泡上皮和肺毛細血管內皮細胞的損傷為主要病理生理改變，以急性非心源性肺水腫和頑固性低氧血癥為主要臨床表現的綜合征。由于機械通氣等支持治療技術(shù)的進(jìn)展，尤其是近十年來(lái)肺保護性通氣策略的推廣，ALI的病死率已顯著(zhù)下降，但仍高達30%-40%[2]。規范化的機械通氣策略、創(chuàng )新性的藥物治療以及細胞療法應當是進(jìn)一步改善ALI患者預后的希望所在，也是目前ALI基礎和臨床研究的重點(diǎn)。

    一、ALI機械通氣治療的進(jìn)展

    機械通氣是ALI患者最重要的支持治療措施，但與之相關(guān)的呼吸機相關(guān)肺損傷（VILI）、呼吸機相關(guān)肺炎（VAP）等并發(fā)癥也顯著(zhù)影響ALI患者的預后，因此如何在維持足夠氣體交換的同時(shí)盡量避免機械通氣的不良反應，一直是重癥醫師面臨的兩難困境。近年來(lái)得益于小潮氣量和限制平臺壓等肺保護性通氣策略的推廣，ALI病死率已顯著(zhù)下降，而限制性液體管理策略更是進(jìn)一步縮短了ALI患者的機械通氣時(shí)間。然而之后的一系列機械通氣技術(shù)（如俯臥位通氣， 高頻振蕩通氣等）和呼吸支持手段（如吸入NO，高PEEP等）的臨床研究結果卻令人失望，均未能得到進(jìn)一步改善ALI患者預后的結論。因此近期針對嚴重**S患者治療策略的進(jìn)展頗為引人注目。

    嚴重**S通常是指由于嚴重的肺內分流和（或）死腔以及肺順應性的顯著(zhù)下降，導致常規機械通氣難以奏效的**S患者。對該類(lèi)患者往往需要使用所謂“搶救性治療”措施。但由于對嚴重**S缺乏統一明確的定義，搶救性治療措施的種類(lèi)繁多及療效的不確切和規范化診療流程的缺失，使得嚴重**S的診療成為臨床醫生面臨的重大難題，導致其病死率長(cháng)期居高不下。基于上述原因，2010年Matthay等從現有資料、指南推薦和臨床實(shí)施經(jīng)驗等角度總結歸納了嚴重**S治療的具體步驟和實(shí)施方法，其目的在于統一嚴重**S的診斷標準、明確各種“搶救性治療”措施的適應癥及潛在風(fēng)險，并為臨床醫生提供切實(shí)可行的針對嚴重**S的規范化診療方案[3]。

    Matthay等首先對嚴重**S作出了明確的定義：Murray肺損傷評分>3.0, 并且在實(shí)施肺保護性通氣策略的前提下出現下列任一情況：頑固性的低氧血癥（FiO2>80%時(shí)SaO2<90%并且持續1h以上）；頑固性呼吸性酸中毒（PH<7.10并且持續1h以上）；潮氣量4-6ml/kg時(shí)氣道平臺壓持續升高>30-35mmHg[3]。一旦診斷為嚴重**S，即應考慮實(shí)施“搶救性治療”措施。在實(shí)施了肺保護性通氣策略的前提下，針對危及生命的低氧血癥、頑固性呼吸性酸中毒以及氣道平臺壓的持續升高應分別采取相應的處理方案和步驟（見(jiàn)表1，2，3）。

    嚴重**S規范化診療方案的提出使得重癥醫師在及時(shí)、準確判斷**S患者病情嚴重程度的基礎上，能夠規范、有序地實(shí)施肺保護性通氣策略和相應的搶救性治療措施。事實(shí)上依據ALI的病情嚴重程度進(jìn)行診斷分級并分別采取針對性的機械通氣方案，是ALI臨床治療的發(fā)展方向，也是進(jìn)一步改善ALI整體預后的希望所在。尚在制定中的新的**S診斷標準（柏林標準）將對**S的嚴重程度分級和相應的治療措施作出詳盡的定義，而Matthay等對嚴重**S的定義和診療規范也與柏林標準中嚴重**S的診斷分級和推薦治療方案極為相似。嚴重**S規范化診療方案的推廣將有助于提高**S臨床診療路徑的規范性和依從性，并有望切實(shí)改善嚴重**S患者的預后。

    二、ALI藥物治療的進(jìn)展

    在A(yíng)LI機械通氣治療取得巨大進(jìn)展的同時(shí)，ALI的藥物治療前景卻不容樂(lè )觀(guān)。多種在臨床前期研究中被寄予厚望的藥物，如表面活性物質(zhì)、糖皮質(zhì)激素、N-乙酰半胱氨酸、利索茶堿、β-腎上腺素受體激動(dòng)劑以及活性蛋白C等，卻在隨后的II期或III期臨床研究被證明無(wú)法改善ALI患者的預后，因而目前尚無(wú)能夠有效治療ALI的藥物。分析上述藥物治療失敗的原因，除了ALI病因和病理生理改變的異質(zhì)性以外，ALI本身發(fā)病機制的復雜性才是關(guān)鍵所在：失控的炎癥反應、凝血纖溶的異常、氧化應激失衡和內皮功能破壞等多種機制均參與了ALI的發(fā)生和發(fā)展，而上述藥物多針對ALI發(fā)病機制中的單一病理生理過(guò)程進(jìn)行干預，不難理解其對ALI治療難以奏效的結果。因此尋找具有多重治療機制的藥物是未來(lái)的研究方向，而他汀類(lèi)藥物因其豐富的藥理學(xué)活性可能成為ALI藥物治療成功的突破口。

    他汀類(lèi) [3 -羥-3 -甲基 -戊二酰輔酶 A（ HMG –CoA） 還原酶抑制劑]是一種能夠有效降低膽固醇的調脂藥物，是最常見(jiàn)的心血管系統用藥。近來(lái)研究發(fā)現其在降脂作用以外尚有多種藥理學(xué)活性，如抑制炎癥介質(zhì)的釋放和血小板聚集、抗凝、抗氧化、改善內皮功能等，可同時(shí)針對ALI發(fā)病機制的多個(gè)環(huán)節進(jìn)行拮抗，因而在A(yíng)LI的藥物治療中具有良好的應用前景。Belli等研究表明辛伐他汀能夠有效減少ALI大鼠肺中性粒細胞浸潤，減輕肺泡上皮的氧化應激和iNOS合成，抑制肺泡上皮的凋亡[4]。Takano等研究發(fā)現匹伐他汀能夠有效降低Sepsis相關(guān)ALI小鼠肺毛細血管內皮的通透性，改善低氧血癥，抑制NF-??B的活化，減輕炎癥細胞浸潤和肺損傷[5]。Shyamsundar等在健康志愿者吸入LPS模型中發(fā)現，辛伐他汀能夠減輕LPS所致的中性粒細胞浸潤，降低肺部TNF-α和CRP水平，抑制MMP-7/8/9和NF-kB的活性[6]。O’Neal等回顧性調查提示院外預防性使用他汀類(lèi)藥物能夠降低ICU中ALI/**S的發(fā)病風(fēng)險。Craig等對60名ALI患者的隨機雙盲對照試驗表明辛伐他汀能夠降低ALI患者BAL IL-8和血漿CRP的水平，改善肺呼吸力學(xué)、氧合和肺外器官功能，但并不影響病死率[7]。藥理學(xué)分析及前期臨床研究均顯示他汀類(lèi)藥物具備治療ALI的理論可靠性和臨床可行性，有望打破目前ALI藥物治療的困境，但其對ALI患者的確切療效仍有待于大規模多中心隨機對照研究的證實(shí)。

    除他汀類(lèi)以外，其他被研究者看好的具有潛在治療ALI能力的藥物還包括：魚(yú)油、粒-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）、角化細胞生長(cháng)因子（KGF）、中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑、p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制劑等，這些藥物主要是通過(guò)其抗炎、免疫調節及肺泡上皮修復等功能發(fā)揮其治療作用的，大多仍處于動(dòng)物實(shí)驗階段，對于其治療ALI的確切效果我們拭目以待。

    三、ALI細胞治療的進(jìn)展

    肺泡上皮和肺毛細血管內皮細胞的損傷和通透性增高是ALI最主要的病理生理改變，由此導致富含蛋白的水腫液和炎癥細胞在肺泡和間質(zhì)內的積聚。機體主要依靠II型肺泡上皮細胞和內皮祖細胞修復受損的肺泡上皮和血管內皮細胞，但在A(yíng)LI狀態(tài)下II型肺泡上皮細胞亦受損嚴重，加之失控炎癥反應的干擾，使得自身修復過(guò)程顯得困難而緩慢，直接影響ALI患者的病程轉歸及預后。因此，如能加速或促進(jìn)受損肺泡上皮和肺毛細血管內皮細胞修復，理論上應當能夠改善ALI病程轉歸和預后，并為ALI開(kāi)辟新的治療途徑。隨著(zhù)干細胞工程學(xué)的發(fā)展，已發(fā)現多種骨髓干細胞和胚胎干細胞均可作為組織修復的理想來(lái)源，其中間充質(zhì)干細胞（Mesenchymal stem cell，MSC）因其廣泛的來(lái)源、較低的免疫原性和較少的倫理學(xué)爭議成為ALI干細胞治療的首選細胞類(lèi)型。

    MSC是來(lái)源于骨髓的具備高度自我更新和多向分化潛能的成體干細胞，可分泌多種的造血因子、趨化因子和血管生長(cháng)因子，并向損傷部位定向歸巢、分化并發(fā)揮其修復功能。一系列動(dòng)物研究已經(jīng)明確MSC對ALI的治療效應，如Xu等研究表明MSC能夠顯著(zhù)減輕小鼠LPS-ALI肺中性粒細胞浸潤和肺水腫，抑制IFN-γ、IL-1β、MIP-1α等炎癥因子的生成[8]；Mei等研究表明MSC能夠減少sepsis相關(guān)ALI小鼠肺泡蛋白滲出和細胞計數，減輕肺泡炎癥和肺水腫，降低病死率[9]；Lee等采用離體人肺構建ALI模型發(fā)現MSC治療能夠有效降低血管內皮和肺泡上皮的通透性，減輕肺水腫，增加肺泡液體清除率[10]。

    MSC對ALI的治療機制比較復雜，既往認為ALI狀態(tài)下MSC向肺內遷移并分化為肺泡上皮和血管內皮細胞是其發(fā)揮治療效應的主要途徑，然而后續研究發(fā)現在A(yíng)LI動(dòng)物模型中靜脈給予的MSC移植入肺組織的比例可能不足其總數的1%，MSC直接的修復作用難以解釋其強大的肺保護效應；而Gupta等通過(guò)肺內直接給予MSC也能有效減輕ALI模型的肺水腫和肺泡蛋白含量[11]；Aslam等研究進(jìn)一步表明肺內給予MSC條件培養基在降低內皮細胞通透性，減輕肺水腫和肺損傷方面與給予MSC同樣有效[12]；考慮到MSC強大的旁分泌能力，現普遍認為MSC的旁分泌作用可能是其發(fā)揮肺保護效應更為重要的機制。目前比較公認的MSC治療ALI的具體機制有：1）免疫調節效應，MSC可分泌IL-10、L-1ra、PGE2、TGF-β等抗炎因子下調肺部炎癥反應；2）促進(jìn)肺泡液體清除，MSC可分泌KGF促進(jìn)肺泡液體和蛋白的轉運；3）降低血管內皮和肺泡上皮的通透性，MSC可分泌KGF、HGF、Angiopoietin-1維持內皮和上皮的完整性；4）抗菌效應，MSC可分泌LL-37等抗菌肽抑制細菌生長(cháng)，并能活化吞噬細胞功能；5）此外MSC亦可直接調控其他免疫活性細胞（如巨噬細胞、多形核白細胞和淋巴細胞等）的功能減輕肺泡炎癥。

    基于MSC強大的組織修復和免疫調控作用，并結合臨床前期研究結果，有理由相信MSC將成為ALI細胞治療的有力工具，并有望進(jìn)一步降低ALI患者的病死率，但其仍有待于大規模隨機對照臨床研究的證實(shí)。雖然目前尚無(wú)注冊在案的MSC治療ALI的臨床研究，但在未來(lái)臨床試驗的設計以及實(shí)施中應注意以下幾點(diǎn)：1）患者人群的選擇，應首先納入具有較高死亡風(fēng)險的ALI患者，如較高的APACHE II評分、多個(gè)臟器衰竭等，其目的在于更易于顯現MSC的治療效應和獲得更好的風(fēng)險/受益比；2）MSC治療途徑的選擇，首選靜脈注入以排除ALI肺部病變不均一性對氣道注入MSC肺內分布的影響，同時(shí)還能使更多的終末器官獲益；3）開(kāi)始治療時(shí)機和療程選擇，應在A(yíng)LI起病72h內開(kāi)始治療，持續3天，以便在A(yíng)LI急性期調控炎癥反應和減輕肺損傷；4）密切注意MSC治療可能的不良反應如致肺纖維化和促腫瘤效應。

    ALI仍然是導致ICU患者死亡的首要原因，相信隨著(zhù)規范化機械通氣策略的推廣，創(chuàng )新性藥物的研發(fā)和細胞治療技術(shù)的突破，ALI患者的預后必將得到進(jìn)一步的改善。

    表1.危及生命的低氧血癥的處理策略

    步驟1： 測量氣道平臺壓（Pplt）。如果Pplt<30cmH2O，則進(jìn)入步驟2a。如果Pplt>30cmH2O，則進(jìn)入步驟2b。

    步驟2a： 實(shí)施肺復張或單獨使用高PEEP。

    步驟2b： 實(shí)施俯臥位通氣或高頻振蕩通氣。

    步驟3： 評價(jià)氧合改善效果、靜態(tài)順應性和死腔通氣。如改善明顯則繼續上述治療。如改善不明顯，則進(jìn)入步驟4。

    步驟4： 吸入一氧化氮（NO）；如果數小時(shí)內氧合及順應性改善不明顯，則進(jìn)入步驟5。

    步驟5： 小劑量糖皮質(zhì)激素（需權衡利弊）。

    步驟6： 考慮實(shí)施體外膜氧合（ECLS）。入選患者高氣道壓通氣時(shí)間不應超過(guò)7天。

    表2.危及生命的呼吸性酸中毒的處理策略

    步驟1： 在不增加內源性PEEP的前提下，可增加呼吸頻率至35次/分。如果呼吸性酸中毒沒(méi)有改善，則進(jìn)入步驟2。

    步驟2： 給予緩沖劑治療。在腎功能良好的前提下，首選三羥甲基氨基甲烷（Tris）。如果呼吸性酸中毒沒(méi)有改善，則進(jìn)入步驟3。

    步驟3： 開(kāi)始實(shí)施腎臟替代治療（RRT），特別是有其他RRT指針存在的情況下。如果呼吸性酸中毒沒(méi)有改善，則進(jìn)入步驟4。

    步驟4： 考慮實(shí)施體外膜氧合（ECLS）。入選患者高氣道壓通氣時(shí)間不應超過(guò)7天。

    表3. 潮氣量6ml/kg時(shí)持續氣道平臺壓升高（Pplt>30-35cmH2O）的處理策略

    步驟1： 降低潮氣量至4ml/kg。如果Pplt>30-35cmH2O，則進(jìn)入步驟2。

    步驟2： 實(shí)施俯臥位通氣或單獨使用高頻振蕩通氣。如果Pplt>30-35cmH2O，則進(jìn)入步驟3。

    步驟3： 考慮實(shí)施體外膜氧合（ECLS）。入選患者高氣道壓通氣時(shí)間不應超過(guò)7天。